ⅢA期非小細(xì)胞肺癌治療

——《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南2016.V1》解讀

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科  王綠化  惠周光  王靜波

王綠化教授

根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第7版分期,，ⅢA期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）包括T3N1、T4N0-1和T1-3N2,，是異質(zhì)性最大和治療爭議最大的一個期別,，也是多學(xué)科治療（MDT）應(yīng)用最充分的一個期別。

準(zhǔn)確分期

準(zhǔn)確分期是決定治療策略的基本要求,。初步分期考慮為Ⅲ期NSCLC的患者,，局部淋巴結(jié)的準(zhǔn)確分期評估尤為重要。

增強(qiáng)CT是目前最常用于臨床分期的影像檢查手段,，對縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測敏感性及特異性分別為57%~68%及76%~82%,。應(yīng)用18F-氟脫氧葡萄（18F-FDG）示蹤劑，正電子發(fā)射體層攝影（PET）能夠顯示病變區(qū)域代謝活性的變化，往往較解剖上的腫瘤形態(tài)變化更早出現(xiàn),，從而能夠早期檢測病變的存在,，而對縱隔淋巴結(jié)的診斷敏感性和特異性可達(dá)79%~85%及87%~92%。

聯(lián)合PET和CT,，尤其是融合的PET/CT（integrated PET-CT）,，能夠同時兼顧解剖和代謝信息，在兩種影像手段基礎(chǔ)上進(jìn)一步改善淋巴結(jié)診斷的準(zhǔn)確性,?；诳v隔鏡或開胸手術(shù)中系統(tǒng)性的淋巴結(jié)清掃而獲得病理學(xué)診斷是最經(jīng)典的縱隔淋巴結(jié)分期方式，即所謂的“金標(biāo)準(zhǔn)”,。近年來,，經(jīng)食管腔內(nèi)超聲引導(dǎo)下針吸活檢（EUS-FAN）以及經(jīng)氣管針吸活檢（EBUS-TBNA）成為新的縱隔微創(chuàng)分期方式。

ⅢA/N2期NSCLC分型

根據(jù)N2淋巴結(jié)情況,，有學(xué)者將ⅢA/N2期的NSCLC分為如下4個亞型,。①ⅢA1，術(shù)前術(shù)中都無N2證據(jù),，只有術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,；②ⅢA2，術(shù)前無N2證據(jù),，術(shù)中及術(shù)后病理發(fā)現(xiàn)N2淋巴結(jié)單站轉(zhuǎn)移,；③ⅢA3，術(shù)前檢查即發(fā)現(xiàn)的單站或多站N2淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,；④ⅢA4,，術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)多站N2淋巴結(jié)融合固定或者縱隔大腫塊。其中前兩個亞型都是可手術(shù)切除的N2患者,，根據(jù)本指南,，可手術(shù)切除N2患者的基本策略為根治性切除聯(lián)合術(shù)后輔助化療；而患者無法耐受手術(shù)或不愿意接受手術(shù),，則首選根治性放化療,。ⅢA4亞類患者是不可直接手術(shù)切除的cN2患者，基本策略是根治性放化療,。對于ⅢA3類患者,，單站N2轉(zhuǎn)移通常可直接手術(shù)切除,；但多站轉(zhuǎn)移往往無法直接行根治性手術(shù)切除,，基本策略仍是根治性放化療，經(jīng)新輔助治療使腫瘤縮小后,，有可能轉(zhuǎn)變?yōu)榭墒中g(shù)切除,，因此作為可選策略,。

循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

隨著手術(shù)技術(shù)的提高，治療并發(fā)癥處理的改進(jìn),，新輔助治療的發(fā)展,，已有多項(xiàng)探討各種新輔助治療聯(lián)合手術(shù)模式對比傳統(tǒng)根治性放化療的隨機(jī)對照研究。

迄今為止,，前期發(fā)表的聯(lián)合治療模式包括以下幾種,。

①誘導(dǎo)化療后手術(shù)對比續(xù)貫化放療（EORTC 08941，ⅢA/N2新輔助化療3周期后隨機(jī),，接受手術(shù)對根治性放療）,。

②誘導(dǎo)放化療后手術(shù)對比根治性放化療（INT0139, pN2患者，新輔助同步放化療后接受手術(shù)對根治性同步放化療,，并都輔以2個周期鞏固化療）,。

③新輔助化療后手術(shù)對比新輔助序貫放化療后手術(shù)（SAKK,，ⅢA/N2新輔助化療3個周期后根治性手術(shù)對新輔助誘導(dǎo)化療續(xù)貫放療44Gy/22次后根治性手術(shù)）,。

④新輔助化療＋序貫同步放化療后根治性手術(shù)對比新輔助化療后續(xù)貫根治性放化療（ESPATUE，ⅢA/N2期和部分選擇性ⅢB,，3個周期的PC方案新輔助化療后同步放化療,，45Gy-1.5Gy Bid同步1個周期順鉑＋長春瑞濱，可切除病變接受推量至根治性放化療對根治性手術(shù)）,。

⑤誘導(dǎo)化療后手術(shù)及術(shù)后輔助放療對比誘導(dǎo)同步放化療后手術(shù)（GLCCG, ⅢA和ⅢB期（ⅢB其中超過40%的患者為T4N1病變,，實(shí)際為目前的ⅢA期）新輔助化療＋手術(shù)＋放療對新輔助化療＋同步放化療＋手術(shù)）。

但目前除了INT0139研究顯示新輔助放化療后手術(shù)組有PFS期優(yōu)勢（P= 0.017）,，亞組分析顯示新輔助同步放化療后接受肺葉切除的患者可能具有一定的總生存（OS）期優(yōu)勢外（P= 0.002）,，其他隨機(jī)對照研究皆未能顯示出新輔助治療聯(lián)合手術(shù)治療能夠優(yōu)于傳統(tǒng)的同步放化療。而且,，最佳新輔助治療模式亦不明確,，尚無證據(jù)表明任何一種模式勝出。建議此類患者經(jīng)MDT查房,，由內(nèi),、外、放三科專家共同商議,，選擇聯(lián)合治療模式,。T3、T4期局部病灶需要進(jìn)行完整的整塊切除,，以保證切緣陰性,，要求術(shù)者和所在醫(yī)療中心具有一定的技術(shù)水平；而接受新輔助化療后放療后的NSCLC患者,，術(shù)床局部的水腫,、組織粘連等較未行新輔助治療后的患者嚴(yán)重,，因此對術(shù)者的能力提出了更高的要求。

以上,，筆者建議在為ⅢA期病變選擇新輔助治療模式時,，尚須根據(jù)所在中心的胸外科經(jīng)驗(yàn)和水平選擇性應(yīng)用治療結(jié)合手段，客觀評估手術(shù)可切除性,，能做計劃性葉切盡量不做全肺切除,；如新輔助后評估仍需全肺切除，建議繼續(xù)行根治性放化療,。

特殊亞型治療

另有幾種特殊亞型,，具有獨(dú)特的治療策略。①對于T3N1-2,、T4N0-1的肺上溝瘤,，目前推薦首選策略即為新輔助同步放化療后進(jìn)行完全性手術(shù)切除，2年生存率為50%~70%,，5年生存率為40%,；對于新輔助治療后不能完整切除的病變或者不能耐受手術(shù)的患者，根治性同步放化療仍為首選策略,。②對于同一肺葉內(nèi)多個病灶的T3病變和同側(cè)肺不同肺葉內(nèi)多個病灶的T4病變,，首選治療策略為肺葉切除或全肺切除，術(shù)后輔助化療,。

術(shù)后病理分期與治療

對于術(shù)后病理分期N0-1的患者,，現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示術(shù)后輔助放療不僅無生存優(yōu)勢，反而提高治療的毒性,。

對于術(shù)后N2患者,，除輔助化療外，是否須進(jìn)行術(shù)后放療尚存爭議,。隨著三維適形和調(diào)強(qiáng)放療為代表的精確放療技術(shù)廣泛應(yīng)用于肺癌的治療,，進(jìn)一步降低了心臟毒性等放射損傷導(dǎo)致的非腫瘤死亡率。迄今為止,，多項(xiàng)大樣本回顧性研究和多項(xiàng)薈萃分析評估了3DCRT/IMRT技術(shù)條件下Ⅲ-N2NSCLC術(shù)后放射治療（PORT）的價值,，然而有關(guān)結(jié)論并不一致，甚至相悖,。為探索PORT的價值以及適用人群,，多項(xiàng)隨機(jī)分組對照研究正在進(jìn)行中。目前中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放療科也在進(jìn)行“N2（ⅢA期）NSCLC術(shù)后化療后三維精確放射治療多中心隨機(jī)對照Ⅲ期臨床研究”,，研究針對完全性切除ⅢA-N2NSCLC患者,，術(shù)后進(jìn)行4個周期的含鉑方案化療，輔助化療結(jié)束后進(jìn)行全面復(fù)查,，未出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)者隨即進(jìn)入PORT組和觀察組,。研究預(yù)計入組500例,，目前已經(jīng)完成近300例。目前術(shù)后放療推薦采用三維適形或調(diào)強(qiáng)技術(shù),，靶區(qū)主要包括同側(cè)肺門（殘端）,、同側(cè)縱隔和隆突下等局部區(qū)域復(fù)發(fā)的高危區(qū)域，總劑量50 Gy~54Gy,。

無法切除病變

對于無法進(jìn)行完全性切除的病變,，如腫瘤局部侵犯很廣、預(yù)計新輔助治療后仍無法達(dá)到R0切除,、多站縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，首選治療方式為根治性放化療（1類證據(jù)），目前尚無證據(jù)支持后續(xù)鞏固化療,。同步化療方案主要包括：順鉑＋依托泊苷,；卡鉑＋紫杉醇或順鉑/卡鉑＋培美曲塞。放療推薦劑量為60 Gy~70 Gy,目前尚無證據(jù)表明提高局部放療劑量能夠改善療效,。

綜上所述,，對于ⅢA期NSCLC，準(zhǔn)確分期為基礎(chǔ),，MDT為前提,，在現(xiàn)代檢查手段、化療方案和放療技術(shù)的保駕護(hù)航下,，進(jìn)行綜合治療，避免過度治療,，能夠達(dá)到近40%的5年生存率,。

（編輯：《中國醫(yī)學(xué)論壇報》賈春實(shí)）