（一）,、抗血小板藥物使用時程

　　PCI后雙聯(lián)抗血小板（DAPT）時程一直都是爭論的熱點,，雖然持續(xù)時間更長有助于降低缺血事件風(fēng)險，但增加主要出血事件風(fēng)險,，與第一代DES相比,，新一代DES的支架血栓形成風(fēng)險更低。盡管目前各項研究結(jié)果不一,，但整體來看,，隨著新一代DES的廣泛使用，指南推薦的PCI后雙聯(lián)抗血小板時程有逐漸縮短的趨勢,。2018 ESC/EACTS心肌血運(yùn)重建指南推薦穩(wěn)定型缺血性心臟病DES植入術(shù)后,，氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT治療不少于6月，ACS 患者DES植入術(shù)后DAPT治療至少12個月,。

1,、急性冠脈綜合征患者DES植入后DAPT時程再起波瀾

??盡管目前國內(nèi)外現(xiàn)有指南，針對急性冠脈綜合征（ACS）患者,，不論采用何種治療手段,，均推薦若無嚴(yán)重出血風(fēng)險，DAPT時程為至少12個月,。對于ACS患者經(jīng)PCI治療,，無論選擇金屬裸支架（BMS）或藥物洗脫支架（DES），DAPT時程均至少12個月,，但是缺乏臨床隨機(jī)對照數(shù)據(jù)證實ACS患者DES后最佳的DAPT時程,。2018 ACC公布的SMART－DATE研究對上述推薦進(jìn)行了挑戰(zhàn),，這是一項一項前瞻性,、多中心、隨機(jī),、開放標(biāo)簽,、非劣效性研究，旨在評價ACS患者DES后接受6個月的DAPT是否不劣于12個月的DAPT,。

??該研究共入選2712例接受DES治療的ACS患者,，隨機(jī)分配至接受阿司匹林+氯吡格雷治療的6個月DAPT組（n = 1357）或12個月及以上DAPT組（n = 1355），之后單獨服用阿司匹林,，隨訪18個月,，主要終點事件為包括全因死亡,、心肌梗死及腦血管事件在內(nèi)的主要心腦血管不良事件（MACCE），安全性終點為BARC 2~5級出血,。

??隨訪18個月結(jié)果顯示,，6個月DAPT組MACCE發(fā)生率為4.7％，12個月DAPT組有MACCE發(fā)生率為4.2％,，兩組無明顯差異（HR：1.13,，95％CI：0.79~1.62，P=0.51）,。研究預(yù)測的不良事件發(fā)生率為4.5％,，預(yù)先設(shè)定的非劣效性的差異閾值為2％，而結(jié)果實際差異為0.5％,，非劣效性分析的P值0.027,，達(dá)到非劣效性的主要終點。具體來看,，6個月和12個月DAPT組的全因死亡率和支架內(nèi)血栓發(fā)生率無顯著差異（2.6％ vs. 2.9％和1.1％ vs. 0.7％）,，與12個月DAPT組相比，6個月DAPT組的MI風(fēng)險顯著增加1.4倍（1.8％ vs. 0.8％）,；安全性方面,，6個月DAPT組的BARC 2~5級出血發(fā)生率為2.7％，而12個月DAPT組的發(fā)生率為3.9％,，但無統(tǒng)計學(xué)差異,。包括全因死亡、心肌梗死,、卒中以及出血在內(nèi)的總不良臨床事件,，兩組之間無統(tǒng)計學(xué)差異（7.4％ vs. 7.1％）。

??盡管,，SMART－DATE研究顯示,，ACS接受DES的患者，與現(xiàn)有指南推薦的12個月DAPT組相比,，6個月DAPT組并不增加全因死亡,、心肌梗死或卒中的聯(lián)合風(fēng)險，但是接受6個月DAPT治療的患者的心梗風(fēng)險顯著升高,。同時,，我們應(yīng)該看到與既往DAPT的臨床研究比較，該研究開放標(biāo)簽,，其隨訪事件相對較短,，且病例數(shù)相對不足，這也是該研究的不足之處,。因此,，僅憑該試驗結(jié)果不能認(rèn)為ACS患者接受藥物洗脫支架治療后,，短期DAPT是安全的，單純依據(jù)SMART－DATE研究仍然難以撼動目前指南推薦,。

??在不增加缺血事件的前提下,，縮短DAPT可以減少潛在的出血風(fēng)險，這是目前抗血小板藥物和支架研究的重要目標(biāo),，隨著新型支架的研發(fā)和使用,，不久的將來，ACS患者DES植入后縮短DAPT有望實現(xiàn),。

2,、單用替格瑞洛抗血小板治療的嘗試

??抗血小板治療是冠心病患者PCI術(shù)后抗栓治療的基石，平衡缺血和出血風(fēng)險,，使患者最大獲益是抗血小板方案選擇決策的核心,。由于抗血小板治療的療效和安全性受個體因素影響較大，因此,，盡管近年來國內(nèi)外均基于最新證據(jù)對指南和專家共識進(jìn)行了大量的更新,，但在相關(guān)領(lǐng)域仍有許多臨床問題懸而未決。在新型冠脈支架及新型抗血小板藥物廣泛應(yīng)用的背景下,，如何調(diào)整PCI術(shù)后長期抗血小板治療策略,，使患者獲益最大、風(fēng)險最小,，一直是研究的重要方向和最終目標(biāo),。替格瑞洛作為一種相對較新的抗血小板藥物，具有作用更快,、更強(qiáng),、更一致的特點，與氯吡格雷不同,，替格瑞洛為前體活性藥物,，無須經(jīng)肝臟代謝即可直接起效。藥物可與P2Y12二磷酸腺苷（ADP）受體可逆性結(jié)合,，不受患者肝細(xì)胞色素P450酶（CYP）2C19基因多態(tài)性影響,。因此，相較于現(xiàn)有指南廣泛推薦的雙聯(lián)抗血小板方案,，GLOBAL LEADERS研究所采取的PCI術(shù)后單用替格瑞洛抗血小板治療是一次重要的創(chuàng)新嘗試,。

??2018 ESC公布的GLOBAL LEADERS研究是一項大型前瞻性,、多中心,、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的優(yōu)效性研究,，共在歐洲,、北美,、南美及亞太地區(qū)的130個研究中心納入15968名擬接受PCI的ACS或穩(wěn)定性冠心病（SCAD）患者,，旨在探討與標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案相比,，PCI術(shù)后替格瑞洛與阿司匹林合用一個月，其后替格瑞洛單藥長期治療的方案是否能改善冠心病支架置入術(shù)后患者的長期預(yù)后,。所有患者接受Biolimus A9藥物洗脫支架,，術(shù)中使用比伐盧定，然后1:1隨機(jī)分配到兩組：或者接受替格瑞洛90mg bid合用阿司匹林100mg qd 1個月,，其后替格瑞洛單藥治療至術(shù)后24個月,；或者接受標(biāo)準(zhǔn)抗血小板藥物對照治療，即ACS患者接受阿司匹林100mg qd與替格瑞洛90mg bid治療12個月,，SCAD患者接受阿司匹林100mg qd加氯吡格雷75mg qd治療12個月,，之后均以阿司匹林單藥治療至術(shù)后24個月。主要研究終點為全因死亡或非致死性新發(fā)Q波心梗,；關(guān)鍵次要安全終點是BARC定義的3或5級出血事件,。

??研究結(jié)果顯示，隨訪2年時,，替格瑞洛單藥治療組的主要終點發(fā)生率（3.81％）低于對照組（4.37％）,，但差異不具顯著性（RR=0.87，95％ CI, 0.75~1.01,，P=0.073）,；兩組全因死亡率分別為2.81％和3.17％（RR=0.88，95％ CI,，0.74~1.06）,，非致死性心梗發(fā)生率分別為1.04％和1.29％（RR=0.8，95％ CI,，0.60~1.07）,，安全性終點發(fā)生率分別為2.04％和2.12％（RR=0.97，95％CI,，0.78~1.2,，P=0.77）。界標(biāo)分析表明,，隨訪至1年時,，替格瑞洛單藥治療組的主要終點事件發(fā)生率顯著低于對照組（1.95％ vs. 2.47％，RR 0.79,，95％ CI,，0.64~0.98），但在12~24個月隨訪期間，兩組的主要終點事件發(fā)生率則非常接近（1.86％ vs. 1.90％）,，提示替格瑞洛單藥治療的獲益主要體現(xiàn)在PCI術(shù)后第一年內(nèi),。

??盡管GLOBAL LEADERS研究雖然沒有達(dá)到主要終點，但是我們應(yīng)該看到,，第二年隨訪期間對參與者對研究策略的依從性下降,，可能影響了對優(yōu)效性的評估。此外,，對照組中不同人群采用不同DAPT方案,，使得對研究結(jié)果的解讀更加復(fù)雜，增加了許多不確定性,。

??盡管GLOBAL LEADERS研究沒有達(dá)到主要終點,，也不足以改變目前的臨床實踐。但意義重大,，該研究首次探索PCI術(shù)后患者長期單用替格瑞洛抗血小板治療,。在支架置入后先采用1個月替格瑞洛聯(lián)合小劑量阿司匹林的DAPT，隨之采用一種強(qiáng)效ADP受體抑制劑進(jìn)行長期單藥抗血小板治療,，挑戰(zhàn)了阿司匹林在支架植入術(shù)后的基石地位,，這種方案是否可以作為優(yōu)選策略，非常值得進(jìn)一步研究證實,。

（二）,、經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)的爭論

　　二尖瓣反流（MR）的治療經(jīng)歷了傳統(tǒng)外科胸骨正中切口手術(shù)和微創(chuàng)小切口手術(shù)治療的時代，目前已進(jìn)入到經(jīng)導(dǎo)管介入治療的新時代,。經(jīng)皮二尖瓣反流介入治療已成為介入心臟病最新的幾個研究方向之一,。MitraClip（經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾合術(shù)）源于外科二尖瓣緣對緣縫合技術(shù)，無需開胸,、創(chuàng)傷小,、手術(shù)時間短、無需體外循環(huán)支持,，手術(shù)安全性高,，在全球范圍內(nèi)方興未艾。2013年美國FDA初步批準(zhǔn)MitraClip用于治療外科二尖瓣手術(shù)高危的癥狀性退行性二尖瓣反流患者,。目前歐美指南均推薦MitraClip的適應(yīng)證是外科手術(shù)高危的原發(fā)性MR患者,。然而，一些觀察性研究顯示,，對于繼發(fā)性（功能性）反流,，MitraClip能改善患者癥狀，提高患者的心功能分級,。但上述研究均為非隨機(jī)對照研究,，驗證MitraClip對功能性MR和左心室射血分?jǐn)?shù)降低患者治療中的安全性和有效性具有非常重要的意義,。2018年公布的兩項重大研究卻得到了不同的結(jié)果。

??2018 ESC公布的MITRA－FR研究共入選2013年12月~2017年5月在法國37個中心診治的304例繼發(fā)性重度MR患者,，1:1隨機(jī)分配至介入治療組（MitraClip+藥物治療）和藥物治療組,，主要終點為12個月內(nèi)死亡或者非計劃心衰住院率,。兩組在平均年齡,、缺血性心肌病比例、心肌梗死史比例,、LVEF等方面均無差異,。出院時，介入治療組91.9％患者M(jìn)R降至2+或以下,，75.6％患者M(jìn)R降低至1+或以下,，隨訪12個月時，盡管根據(jù)NYHA分級MitraClip組患者臨床癥狀確有改善,，但兩組的主要終點并無差異（54.6％ vs.51.3％,，OR 1.16，95％ CI：0.73~1.84,，P=0.53）,，死亡率無差異（24.3％ vs.22.4％，OR 1.11,，95％ CI：0.69~1.77,，P=0.68），非計劃住院率也無差異（48.7％ vs.47.4％,，OR 1.13,，95％ CI：0.81~1.56）。MITRA－FR研究作為第一個探索功能性MR介入治療的RCT研究,，硬終點未能得到改善,，可能與如下原因有關(guān)。入選的患者均是病情較重的患者,，LVEF較低,，心肌活性較差，兩組患者死亡率均顯著高于其他經(jīng)典心衰研究,；樣本隨訪資料不完整,，心超隨訪資料缺失嚴(yán)重；樣本量偏少,、隨訪時間偏短,、術(shù)者缺乏經(jīng)驗等；另外,，繼發(fā)性MR不同患者之間特性差別很大,，導(dǎo)致治療效果可能差異很大,。

??2018 TCT公布的COAPT研究是一項開放標(biāo)簽、平行對照的多中心隨機(jī)研究,，共納入614名心力衰竭合并有二尖瓣中－重度（3+）和重度（4+）反流,、在應(yīng)用最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療（GDMT）后仍有心衰癥狀的患者；按照1：1隨機(jī)分組,，312例患者給予最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療,，302例在優(yōu)化藥物治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用MitraClip。隨訪24個月,，主要有效性終點為2年內(nèi)心衰再入院率,，主要安全性終點為12個月內(nèi)器械相關(guān)并發(fā)癥。結(jié)果顯示,，與優(yōu)化藥物治療組相比,，優(yōu)化藥物治療聯(lián)合MitraClip組的心衰再入院率相對下降47％（35.8％ vs 67.9％，HR 0.53,，95％CI 0.40~0.70,，P<0.001），全因死亡風(fēng)險相對下降38％（29.1％ vs="" 46.1％,，hr="" 0.62,，95％ci=""><>

??MITRA－FR研究與COAPT研究結(jié)果差異明顯，可能原因包括：入選標(biāo)準(zhǔn)不同,，COAPT研究入選標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格,，納入的患者左室舒張末徑更小，而反流程度更重,；COAPT研究入組患者更多,，隨訪時間更長；兩者使用的藥物存在差異,，對于心衰合并MR患者,，在MitraClip治療后，應(yīng)該更加注重藥物治療,，減輕心臟負(fù)荷,。COAPT研究中使用最大耐受劑量的優(yōu)化藥物治療方案，而MITRA－FR研究并沒有十分注重藥物的調(diào)整,；此外,，COAPT研究中器械相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率更低。COAPT研究首次證實了MitraClip治療繼發(fā)于左心功能衰竭的二尖瓣嚴(yán)重反流的安全性和有效性,，MitraClip能使這類患者的死亡率降低38％,。同時MitraClip也成為首個被證實可以改善繼發(fā)于左心功能衰竭的二尖瓣嚴(yán)重反流患者預(yù)后的治療措施。該研究具有里程碑意義,，是二尖瓣以及心衰治療領(lǐng)域的革命性研究,，并可能改變現(xiàn)有的臨床實踐,。

（三）、血運(yùn)重建與治療策略選擇

1,、穩(wěn)定性冠心病的治療策略之爭：PCI vs. 藥物治療,？

??PCI治療對ACS患者的重要意義已得到公認(rèn)，但對于穩(wěn)定性冠心病患者,，其治療效果仍存在較大爭議,。ORBITA研究是首個在穩(wěn)定性心絞痛患者中開展的隨機(jī)安慰劑對照試驗。ORBITA研究納入200例單支血管狹窄≥70％的穩(wěn)定性心絞痛患者,，在接受6周最佳藥物治療后,，隨機(jī)分至PCI組（105例）或假手術(shù)組（95例）,。研究主要終點為總體運(yùn)動時間,，次要終點為室壁運(yùn)動積分指數(shù)、西雅圖心絞痛評分,。隨訪6個月結(jié)果顯示,，兩組患者在平板運(yùn)動時間、生活質(zhì)量（西雅圖心絞痛量表,，SAQ）以及CCS分級等方面沒有顯著差異,，但PCI組的多巴酚丁胺負(fù)荷超聲積分較對照組顯著改善，PCI組心絞痛癥狀的緩解也較對照組明顯改善,。ORBITA研究結(jié)果令人意外,，但是我們需要看到該研究具有一定的局限性，樣本量較小,，研究人群病情較輕,，此外，6周后85％假手術(shù)組患者進(jìn)行了PCI,。

??2018 Euro PCR上公布了ORBITA研究的生理學(xué)分層分析進(jìn)一步表明,，血流儲備分?jǐn)?shù)（FFR）和瞬時無波形比率（iFR）指導(dǎo)的PCI為穩(wěn)定型心絞痛患者帶來獲益。FFR與iFR能夠較好的預(yù)測PCI對于負(fù)荷超聲分?jǐn)?shù)的改善作用,，F(xiàn)FR與iFR值越小,，PCI對缺血的改善作用也越強(qiáng)。

2,、非ST段抬高型急性冠脈綜合征血運(yùn)重建的最佳時機(jī)

??非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE－ACS）患者的臨床結(jié)局在過去20年里得到逐步改善,，但有創(chuàng)冠狀動脈造影和血運(yùn)重建的最佳時機(jī)仍不清楚。2018 ESC公布的VERDICT研究是一項大型隨機(jī)對照試驗,，旨在驗證極早期有創(chuàng)冠脈造影策略和診斷后12小時內(nèi)的血運(yùn)重建,，在臨床結(jié)局方面是否優(yōu)于48~72小時的侵入性策略。研究共納入哥本哈根地區(qū)2147名疑診NSTE－ACS的患者,，將患者按1:1隨機(jī)分配至12小時內(nèi)進(jìn)行侵入性評估和可能的血運(yùn)重建組（n=1075）或48~72小時的標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療組（n=1072）,。主要終點是全因死亡,、非致死性復(fù)發(fā)性心肌梗死、難治性心肌缺血住院或心力衰竭住院的復(fù)合終點,。中位隨訪4.3年,，結(jié)果顯示，極早期侵入性評估組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的主要終點事件發(fā)生率分別為27.5％和29.5％（HR 0.92,，95％CI 0.78~1.08）,，極早期侵入性評估組在隨機(jī)分組后進(jìn)行冠脈造影的中位時間為4.7小時，標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療組在隨機(jī)分組后進(jìn)行冠脈造影的中位時間為61.6小時,。在冠脈造影顯示有嚴(yán)重冠狀動脈疾病的患者中,，極早期侵入性評估組和標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療組的冠狀血運(yùn)重建率分別為88.4％和83.1％。在GRACE風(fēng)險評分>140的患者中,，與標(biāo)準(zhǔn)侵入性治療相比，極早期侵入性治療策略改善了主要終點（HR 0.81,，95％CI 0.67~1.01,， P=0.023）。與48~72小時進(jìn)行的標(biāo)準(zhǔn)侵入性策略相比,，極早期侵入性評估策略并未改善NSTE－ACS患者總體長期臨床結(jié)局,，但在高風(fēng)險（GRACE風(fēng)險評分>140）的患者中，極早期侵入性評估可以改善長期預(yù)后,。

（四）,、新型降脂藥物在急性冠脈綜合征患者中的應(yīng)用

　　膽固醇理論和他汀理論一直是動脈粥樣硬化領(lǐng)域的爭論熱點，2017 ACC公布的FOURIER研究證實了PCSK9抑制劑evolocumab在穩(wěn)定性冠心病患者中減少主要終點事件,，而PCSK9抑制劑在更高危人群如ACS患者中的作用尚未得到證實,。

??2018 ACC公布的ODYSSEY Outcomes研究是一項大型多中心、隨機(jī),、雙盲,、對照研究，旨在探討PCSK9抑制劑alirocumab在近期發(fā)生ACS患者中的獲益,。該研究共入選包括中國在內(nèi)57個國家1315中心的18924名患者（平均年齡58歲,，男性74.8％）。所有患者于入組前1~12個月發(fā)生了ACS,，并接受2~16周最大耐受劑量的阿托伐他?。?0~80 mg/d）或瑞舒伐他汀（20~40 mg/d）,，但LDL－C水平均≥70mg/dL。然后按1:1的比例隨機(jī)分入皮下注射evolocumab組（140 mg每兩周一次或420 mg每月一次）和安慰劑組,。主要終點為冠心病死亡,、非致死性心肌梗死、缺血性卒中或需要住院治療的不穩(wěn)定型心絞痛的復(fù)合終點,，至少隨訪2年，其中44％至少隨訪3年（中位隨訪2.8年）,。隨訪48個月時,，alirocumab組較安慰劑組LDL－C水平進(jìn)一步降低54.7％,，MACE風(fēng)險減少15％（P=0.0003）,，總死亡率降低15％（P=0.026）,；對于基線LDL－C≥100mg/dL者,， MACE風(fēng)險降低24％，總死亡率降低31％,。這是大型隨機(jī)對照臨床研究中第一次顯示PCSK9抑制劑可以減低總死亡率,。在主要終點事件中,， alirocumab組的非致死性心肌梗死（HR = 0.86,；95％CI，0.77~0.96）,、缺血性卒中（HR = 0.73,；95％CI，0.57~0.93）,、不穩(wěn)定型心絞痛（HR = 0.61,；95％CI,，0.41~0.92）,、冠狀動脈血運(yùn)重建（HR = 0.88；95％CI,，0.79~0.97）風(fēng)險均降低,，但冠心病死亡未能觀察到顯著下降（HR = 0.92；95％CI,，0.76~1.11）,。

??繼FOURIER研究之后，ODYSSEY Outcomes研究再次證實在他汀治療基礎(chǔ)上應(yīng)用PCSK9抑制劑治療可以顯著降低MACE事件發(fā)生率,，并且兩種藥物對LDL－C的降低幅度以及對終點事件的降低幅度均很相似,。這一研究結(jié)果不僅證實PCSK9抑制劑具有良好的類效應(yīng)，更是再次夯實了膽固醇理論的地位,。但同時我們應(yīng)該看到,，PCSK9抑制劑的治療費(fèi)用是近期不容忽略的問題,，從長遠(yuǎn)來看,，隨著治療費(fèi)用的降低以及臨床證據(jù)的不斷積累,，PCSK9抑制劑的適應(yīng)癥會進(jìn)一步擴(kuò)大,，但現(xiàn)階段在ASCVD防治領(lǐng)域PCSK9抑制劑仍難以廣泛臨床應(yīng)用,，很難普遍替代他汀,，或與他汀并駕齊驅(qū),。目前,，他汀類藥物仍是臨床研究證據(jù)最為充分的降膽固醇藥物,，以他汀為基礎(chǔ),、必要時聯(lián)合應(yīng)用依折麥布的治療策略可能在一段時間內(nèi)仍然為現(xiàn)階段ASCVD防治的首選方案,。