胃腸道出血是抗血小板治療常見的嚴重并發(fā)癥,。但由于人群選擇性、胃腸內(nèi)鏡檢查不普及等原因,，既往對于抗血小板治療所致胃腸道損傷的真實發(fā)生率并不清楚,。

此外,，不同抗血小板治療方案對胃腸道黏膜損傷和出血的影響有何不同,，既往也缺乏高質(zhì)量的證據(jù),。

韓雅玲院士團隊和海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院（上海長海醫(yī)院）李兆申院士團隊聯(lián)合牽頭開展的隨機,、雙盲、安慰劑對照研究（OPT-PEACE研究）入選了783例胃腸道出血低風(fēng)險的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后患者，分別在基線和6個月雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）后進行磁控膠囊內(nèi)鏡檢查,，排除胃腸道潰瘍和出血患者后，共505例患者1∶1∶1隨機接受阿司匹林,、氯吡格雷或DAPT（阿司匹林＋氯吡格雷）繼續(xù)治療6個月,，至入選后第12個月時進行第3次磁控膠囊內(nèi)鏡檢查,。

結(jié)果表明，無論采用何種治療方案,，6或12個月時胃腸道黏膜損傷（包括潰瘍、出血及糜爛）的發(fā)生率均極高（阿司匹林組,、氯吡格雷組及DAPT組分別為92.4%,、96.2%和99.2%，其中潰瘍發(fā)生率分別為13.6%,、15.2%和18.5%）。

此外，該研究的一個重要亞組分析結(jié)果表明,，對于6個月時胃腸道黏膜完全健康的患者,，繼續(xù)接受DAPT治療，與單藥治療（阿司匹林或氯吡格雷）相比,，12個月時胃腸道新發(fā)黏膜損傷（95.2%對68.1%）及潰瘍（38.1%對8.5%）的風(fēng)險均顯著升高,。

OPT-PEACE研究首次通過磁控膠囊內(nèi)鏡觀察了接受不同方案抗血小板治療后早期,、6個月及12個月時胃及整個小腸黏膜損傷的動態(tài)變化，提供了翔實的,、全景式的胃腸道黏膜損傷資料,。

此外，在本研究中,，磁控膠囊內(nèi)鏡展現(xiàn)出良好的安全性和依從性，其無創(chuàng),、術(shù)前不需要停用抗血小板藥物等優(yōu)勢使其更加適合用于接受抗血小板治療患者進行胃腸出血風(fēng)險評估,。

近年來,，對于抗血小板治療所致的胃腸道損傷,，越來越多求助于直觀的內(nèi)鏡影像來開展研究（如上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院團隊牽頭開展的DACAB-GI系列研究）。

隨著相關(guān)證據(jù)的不斷積累,，在不久的將來，通過胃腸道內(nèi)鏡檢查篩選高?；颊?，進而制定個體化的抗血小板治療及胃腸道保護策略可能成為降低胃腸道出血事件風(fēng)險的重要手段。

抗栓治療是把“雙刃劍”，在減少血栓風(fēng)險的同時往往伴有出血風(fēng)險的增加,。

Ⅺ/Ⅺa因子抑制劑在抑制血栓的同時對出血的影響很小,，因此被認為是接近“理想”的抗栓藥物。

目前研發(fā)進度較快的小分子Ⅺa因子抑制劑milvexian和asundexian均已進入心血管抗栓治療的賽道,。

2022年發(fā)表了3項asundexian的Ⅱ期臨床研究,，分別是針對心房顫動、近期心肌梗死和卒中抗凝的PACIFIC-AF研究,、PACIFIC-AMI研究和PACIFIC-Stroke研究,。

PACIFIC-AF研究入選862例（隨機755例）具有口服抗凝指征且出血風(fēng)險增高的心房顫動患者，1∶1∶1隨機接受asundexian 20 mg/d,，50 mg/d或阿哌沙班5 mg/d治療,。

研究結(jié)果表明,，兩種劑量的asundexian均可獲得幾乎完全的Ⅺa因子抑制，與阿哌沙班相比,，接受asundexian治療者大出血或臨床相關(guān)的非主要出血復(fù)合事件風(fēng)險更低[比率為0.33,，90%置信區(qū)間（CI）：0.09-0.97]。

PACIFIC-AMI研究入選1601例近期發(fā)生心肌梗死的患者,，在DAPT基礎(chǔ)上隨機接受asundexian 10 mg,、20 mg、50 mg或安慰劑治療,，中位隨訪368 d,。

結(jié)果表明,，asundexian的Ⅺa因子抑制作用呈劑量相關(guān),，50 mg可獲得＞90%的抑制率。3個asundexian劑量組的安全性均與安慰劑相當,，其出血學(xué)術(shù)＋研究聯(lián)合會（BARC）定義的主要出血BARC 2,、3或5型出血的風(fēng)險與安慰劑組相比的風(fēng)險比（HR）為0.98（90%CI：0.71-1.35），但其有效性終點（心血管死亡,、心肌梗死,、卒中或支架內(nèi)血栓）的風(fēng)險亦與安慰劑組相近（HR 1.05，90%CI：0.69-1.61）,。

PACIFIC-Stroke研究入選1808例發(fā)病48 h內(nèi)的缺血性卒中患者,，在常規(guī)抗血小板治療基礎(chǔ)上隨機接受asundexian 10 mg、20 mg,、50 mg或安慰劑治療,。

26周時，與安慰劑相比,，asundexian未降低隱匿性腦梗死或缺血性卒中的復(fù)合終點事件風(fēng)險，但亦未增加大出血或臨床相關(guān)的非主要出血風(fēng)險（HR 1.57,，90%CI：0.91-2.71）,。

近年來,，PCI術(shù)后短期DAPT后轉(zhuǎn)為P2Y12受體拮抗劑單藥治療的降階抗血小板治療方案日益受到重視,，進一步引發(fā)了P2Y12受體拮抗劑能否取代阿司匹林作為長期二級預(yù)防用藥的熱議,。

前瞻性,、隨機、開放標簽,、多中心研究（HOST-EXAM研究）證實了PCI術(shù)后接受6～18個月DAPT且無主要臨床事件的患者,，繼續(xù)接受2年氯吡格雷單藥治療的療效和安全性均顯著優(yōu)于阿司匹林,，但接受氯吡格雷治療者全因死亡風(fēng)險有升高趨勢（1.9%對1.3%，HR 1.43,，95%CI：0.93-2.19,，P＝0.101）,。

由于冠心病二級預(yù)防的抗血小板治療需要終生進行,，因此確認氯吡格雷單藥治療的長期獲益至關(guān)重要。相關(guān)的進一步研究（HOST-EXAM Extended研究）將HOST-EXAM研究人群的臨床隨訪延長至5.8年,，對其中符合方案的患者進行分析,。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷組全因死亡,、非致死性心肌梗死,、卒中、因急性冠狀動脈綜合征再住院及主要出血的復(fù)合終點事件風(fēng)險較阿司匹林組降低了26%（12.8%對16.9%,，HR 0.74,，95%CI：0.63-0.86,，P＜0.001），其中缺血復(fù)合事件終點風(fēng)險降低34%（8.1%對11.9%,，HR 0.66,，95%CI：0.55-0.79,，P＜0.001），BARC 2～5型出血風(fēng)險降低26%（4.5%對6.1%,，HR 0.74,，95%CI：0.57-0.94,，P＝0.016）,，而兩組全因死亡率在5.8年時非常接近（6.2%對6.0%，P＝0.742）,。

在現(xiàn)實世界中,，考量氯吡格雷長期治療可行性的一個重要因素是價格問題,。

隨著國內(nèi)帶量采購及醫(yī)保政策的落地，氯吡格雷長期治療的負擔(dān)已大幅減輕,，這將為其廣泛應(yīng)用鋪平道路,。

可以預(yù)見，隨著HOST-EXAM extended研究及后續(xù)更多隨機對照研究證據(jù)的積累,，氯吡格雷與阿司匹林在冠心病二級預(yù)防治療中的地位極有可能發(fā)生顛覆性的變化。

肝素和比伐蘆定是當前使用廣泛的PCI圍術(shù)期抗凝藥物,，但比伐蘆定在ST段抬高型心肌梗死（STEMI）急診PCI的應(yīng)用卻一直備受爭議,，可能與其半衰期較短、PCI術(shù)后即刻停藥可致急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險增高有關(guān),。

2015年發(fā)表的一項研究（BRIGHT研究）及其后一些隨機對照研究的事后分析表明,，急診PCI術(shù)后予以比伐蘆定高劑量延長注射2～4 h的策略可在保留比伐蘆定低出血獲益的同時,，減少其急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險升高的危害,。

但由于既往研究在心肌梗死類型、動脈入路,、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑應(yīng)用比例,、比伐蘆定延長注射時間/劑量以及比伐蘆定和肝素混用等問題上存在較大異質(zhì)性，因此這一策略與肝素單藥孰優(yōu)孰劣從未在有足夠效力的隨機試驗中進行過直接對比,，并導(dǎo)致了實踐和指南的爭議與混亂。

BRIGHT-4研究是一項由研究者發(fā)起的多中心、開放標簽,、隨機對照試驗，共入選6016例發(fā)病48 h內(nèi),、擬行直接PCI的STEMI患者，按1∶1隨機接受比伐蘆定（比伐蘆定單次給藥＋PCI術(shù)后高劑量輸注2～4 h）或肝素治療,。

兩組中GPⅡb/Ⅲa受體抑制劑均僅用于手術(shù)血栓并發(fā)癥。主要終點為30 d內(nèi)全因死亡率或BARC 3～5型出血的復(fù)合終點,。

結(jié)果表明,，與肝素組相比,，比伐蘆定組30 d主要終點事件（全因死亡或BARC 3～5型出血）的發(fā)生率顯著降低（3.06%對4.39%,；率差1.33%，95%CI：0.38%-2.29%,；HR 0.69,，95%CI：0.53-0.91,；P＝0.0070）,。

30 d內(nèi)全因死亡率以及BARC 3～5型出血率方面,，比伐蘆定組均顯著低于肝素組（2.96%對3.92%，P＝0.0420,；0.17%對0.80%，P＝0.0014）,。

比伐蘆定組30 d內(nèi)支架內(nèi)血栓發(fā)生率顯著低于肝素組（0.37%對1.10%,，P＝0.0015）,。

BRIGHT-4通過高質(zhì)量的研究設(shè)計,，規(guī)避了以往研究中存在的不足，盡可能減少了影響結(jié)果的混雜因素,，被稱為一項非常“干凈”的研究,。

研究結(jié)果與在2022年美國心臟協(xié)會（AHA）科學(xué)年會公布的一項患者水平的薈萃分析（meta分析）結(jié)果完全一致,，為比伐蘆定在STEMI直接PCI中的應(yīng)用提供了扎實的臨床證據(jù),，推翻了既往臨床研究（HEAT-PPCI研究、MATRIX研究以及VALIDATE- SWEDEHEART研究等）的結(jié)論,，實現(xiàn)了“華麗的復(fù)出”,。

但也有國外專家指出,，由于該研究在中國進行,，其證據(jù)強度還不足以改變指南,，還需要更多的隨機對照研究來證實這一策略是否適用于所有STEMI患者,，或者僅是一種“種族特異性”的抗栓策略。

吲哚布芬是可逆性環(huán)氧合酶（COX）-1抑制劑，與阿司匹林相比,，其選擇性抑制血小板的COX-1,，對前列腺素合成的抑制較弱，因此其胃腸道副作用顯著低于阿司匹林,，是一種更為安全的COX-1抑制劑，在臨床常被用作阿司匹林過敏或不耐受時的替代藥物,。

該研究入選了4551例接受藥物洗脫支架（DES）植入術(shù)且心肌肌鈣蛋白陰性的冠心病患者，按1∶1在氯吡格雷基礎(chǔ)上隨機接受吲哚布芬或阿司匹林治療12個月,。

結(jié)果顯示,，吲哚布芬組主要終點事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死,、缺血性卒中、支架內(nèi)血栓,、BARC 2、3或5型出血）發(fā)生率較阿司匹林組顯著降低（4.47%對6.11%,，HR 0.73，95%CI：0.56-0.94,，P＝0.015）,，其中缺血療效終點事件發(fā)生率相當（1.51%對1.40%,，P＝0.76）,，而吲哚布芬組BARC 2、3或5型出血發(fā)生率顯著更低（2.97%對4.71%,，P＝0.002）。

OPTION研究結(jié)果提示,，PCI術(shù)后氯吡格雷聯(lián)合吲哚布芬的方案安全性高于阿司匹林＋氯吡格雷的經(jīng)典組合,，為臨床更好的平衡出血與缺血風(fēng)險提供了更多選擇。

但在OPTION研究后,，仍有一些臨床問題值得進一步探索。

①OPTION研究入選肌鈣蛋為陰性的PCI患者,，代表了一個缺血風(fēng)險相對低危的人群，因此吲哚布芬在缺血高危人群中是否具有與阿司匹林相當?shù)目顾ㄐЧ孕枰炞C,。

②OPTION研究中，吲哚布芬的獲益主要見于隨機化6周后,，但由于PCI后短期DAPT后停用阿司匹林僅保留P2Y12受體拮抗劑的降階抗血小板方案已逐漸成為主流方案，在此情境下,，吲哚布芬的安全性和有效性還需要進一步探索。