作者：肖毅

文章來源：中華外科雜志,2018,56（10）

近三十年來,，循證醫(yī)學(xué)和臨床藥物試驗(yàn)的飛速發(fā)展，為臨床實(shí)踐指南的制定和新藥的推廣提供了堅(jiān)實(shí)的證據(jù)來源,。但是,，外科領(lǐng)域新技術(shù)、新理念的涌現(xiàn)卻缺乏循證醫(yī)學(xué)的支持,，外科醫(yī)師所開展的臨床研究長期以來廣受詬病,。國內(nèi)許多外科醫(yī)師依然奉行'掌握手術(shù)技術(shù)即可走遍天下'的觀念，阻礙了個(gè)人和團(tuán)隊(duì)的進(jìn)一步發(fā)展,。眾所周知,，美國NCCN指南、歐洲ESMO指南以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，為腫瘤的診治流程提供了不同等級(jí)的推薦方案,，成為腫瘤外科醫(yī)師所遵循的診療規(guī)范,。但是，國際化的臨床指南中源自中國的數(shù)據(jù)極少,。近年來,，國內(nèi)的普外科醫(yī)師意識(shí)到這種情況，并積極開展高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的臨床研究(如CLASS研究,、FOWARC研究),，取得了矚目的結(jié)果。

外科醫(yī)師以手術(shù)作為干預(yù)手段,，外科臨床研究是臨床研究的特殊類型,，完全可以獲得一些高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)。目前外科醫(yī)師有熱情開展臨床研究,，但又缺乏系統(tǒng)的方法學(xué)知識(shí),，尤其對(duì)一些重要環(huán)節(jié)的重視程度不足，難以獲得高質(zhì)量研究結(jié)果,。

一,、觀念的轉(zhuǎn)變、科學(xué)問題的確立

外科新技術(shù)是否容易掌握,、推廣,？是否能使患者獲益？這些問題都需要臨床研究來提供依據(jù),。19世紀(jì)末霍爾斯特德提出的乳腺癌根治術(shù),，在很長一段時(shí)間內(nèi)是治療乳腺癌的經(jīng)典術(shù)式。在經(jīng)歷了手術(shù)范圍的擴(kuò)大和縮小后,，隨著臨床研究證據(jù)的相繼出現(xiàn)，該術(shù)式被保留更多功能的改良根治術(shù)或保乳手術(shù)所取代,。在科技極速發(fā)展,，新技術(shù)、新經(jīng)驗(yàn)層出不窮的今天,，外科醫(yī)師如果試圖推陳出新,、揚(yáng)清抑濁，就需要學(xué)會(huì)利用循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。

在開腹手術(shù)的年代,，右半結(jié)腸切除術(shù)以清掃第1、2站淋巴結(jié)為主,，即D2手術(shù),。隨著腹腔鏡技術(shù)的廣泛開展，以及全結(jié)腸系膜切除(complete mesocolic excision，CME)理念的提出,，進(jìn)一步清掃中央組淋巴結(jié)的D3或CME手術(shù)逐漸成為右半結(jié)腸手術(shù)的'規(guī)范'術(shù)式,。但是腹腔鏡下完成中央組淋巴結(jié)清掃需要全程裸化腸系膜上靜脈，存在較大風(fēng)險(xiǎn),，需要很高的技巧和較長時(shí)間的經(jīng)驗(yàn)積累,。

由于此前的相關(guān)證據(jù)全部來源于回顧性研究，難以避免選擇性偏倚造成的誤差,，因此需要一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(random clinical trial,，RCT)，以探討腹腔鏡下右半結(jié)腸癌手術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍,，RELARC研究應(yīng)運(yùn)而生,。該研究以右半結(jié)腸癌患者為研究對(duì)象，將對(duì)象隨機(jī)分為研究組(實(shí)施D3或CME手術(shù))和對(duì)照組(實(shí)施傳統(tǒng)D2手術(shù)),，比較兩組患者的無病生存率,，這就是將臨床問題轉(zhuǎn)化為科學(xué)問題的實(shí)例。

時(shí)刻關(guān)注行業(yè)發(fā)展趨向,、閱讀文獻(xiàn),、參加學(xué)術(shù)會(huì)議、與同行溝通交流,，是發(fā)現(xiàn)科學(xué)問題的常見途徑,。外科醫(yī)師不但應(yīng)該關(guān)注手術(shù)操作，還應(yīng)該關(guān)注相關(guān)技術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)收益,、成本效用,、生存獲益、生活質(zhì)量等問題,，這都是需要開展臨床研究來解答的問題,。

二、熟悉藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范(good clinical practice,，GCP)流程

GCP是指研究方案設(shè)計(jì),、實(shí)施、監(jiān)察,、記錄,、總結(jié)分析、報(bào)告等臨床試驗(yàn)過程的規(guī)范,。雖然GCP是為藥物臨床試驗(yàn)制定,，但很多原則對(duì)外科臨床研究同樣適用。按照GCP原則進(jìn)行外科臨床研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施,，可以規(guī)范研究者的工作,，保證研究質(zhì)量,。一項(xiàng)臨床研究的開展，需要有新穎的科學(xué)問題,、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难芯吭O(shè)計(jì)和規(guī)范的實(shí)施過程,。許多外科醫(yī)師都持有GCP證書，但知其所以然者甚少,。按照GCP流程,，在發(fā)現(xiàn)臨床問題之后，首先需要查閱文獻(xiàn),、指南,、外科專著，了解相關(guān)臨床問題的現(xiàn)狀和研究進(jìn)展,，凝練臨床問題背后的科學(xué)問題,，將臨床問題轉(zhuǎn)化為臨床研究假設(shè)。然后組織相關(guān)專業(yè)同行進(jìn)行論證,，以探討其科學(xué)性,、可行性。

參與論證專家除外科專業(yè)之外,，還應(yīng)該根據(jù)具體情況邀請(qǐng)相關(guān)學(xué)科人士(如影像學(xué),、病理學(xué)等)；在前期論證中外科醫(yī)師往往忽視了方法學(xué)專家的重要性,，他們?cè)谘芯吭O(shè)計(jì),、終點(diǎn)指標(biāo)的確定、樣本量的估算方面可發(fā)揮重要作用,，從而幫助研究者提升研究質(zhì)量,。論證之后再完成研究計(jì)劃書撰寫、知情同意書設(shè)計(jì),、倫理審核,、研究注冊(cè)等步驟。IDEAL(idea,，development,，exploration，assessment,，and long－term study)框架是一種針對(duì)外科創(chuàng)新技術(shù)推廣的評(píng)價(jià)系統(tǒng)，對(duì)處于不同階段的外科臨床研究,，包括研究問題的確立,，研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施,、質(zhì)量控制,、結(jié)果匯報(bào)等提供明確清晰的思路和框架。

三、確立研究類型,、估算樣本量

選用基于醫(yī)院病例數(shù)據(jù)庫的資料,，可以實(shí)施觀察研究、隊(duì)列研究等,。收集既往病例資料進(jìn)行的由果及因的回顧性病例分析,，由于已成事實(shí)，資料可能不完整,，且無法增加新的內(nèi)容或指標(biāo),；手術(shù)等治療措施可能由主刀醫(yī)師主觀決定，或者因年代問題而存在治療選擇偏差,。在一些回顧性登記研究中,，病例、數(shù)據(jù)的選擇完全由研究者主觀決定,，選擇性錄入數(shù)據(jù)的情況更加嚴(yán)重,，無法準(zhǔn)確反映真實(shí)情況。

因此,，回顧性研究在病例選擇上不可避免地存在選擇偏倚和數(shù)據(jù)缺失,，削弱了統(tǒng)計(jì)結(jié)果的可信度。對(duì)回顧性資料進(jìn)行比較研究時(shí),，可以采用傾向性評(píng)分匹配法,，將既往的干預(yù)組和非干預(yù)組的患者按某些基本特征進(jìn)行匹配，以盡量減少選擇偏倚,。這些'基本特征'的選擇取決于干預(yù)的手段,，多為可能影響治療結(jié)局的混雜因素，將其在兩組之間進(jìn)行匹配后得出的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果能更有效地佐證干預(yù)手段的治療效果,。

建立或改進(jìn)既有的數(shù)據(jù)庫,，按預(yù)先設(shè)計(jì)的參數(shù)、指標(biāo)收集病例,，是前瞻性觀察研究,、登記研究、隊(duì)列研究的基礎(chǔ),。錄入每例經(jīng)過治療的患者資料,，達(dá)到一定樣本量或目標(biāo)，統(tǒng)一收集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,。前瞻性研究較回顧性研究的最大優(yōu)點(diǎn)在于很大程度上規(guī)避了資料缺失,、數(shù)據(jù)不全導(dǎo)致的偏倚?？v觀國內(nèi)外科領(lǐng)域?qū)W術(shù)期刊的發(fā)表論文,，多數(shù)仍為回顧性研究,；倡導(dǎo)前瞻性臨床研究是外科研究的發(fā)展趨勢(shì)。

外科醫(yī)師的臨床工作以手術(shù)操作為主,，以手術(shù)方式作為治療疾病的主要手段,，使圍繞外科問題的臨床研究具有干預(yù)研究的性質(zhì)。對(duì)于干預(yù)研究,，隨機(jī)對(duì)照是較適合的研究方法,，可在很大程度上消除因新技術(shù)學(xué)習(xí)曲線、術(shù)者習(xí)慣,、手術(shù)熟練程度產(chǎn)生的選擇偏倚,，以及其他混雜因素(如年齡、體重指數(shù)等)帶來的偏倚,。

相當(dāng)多的外科研究涉及組間比較,，但能夠在論文中提供樣本量估算過程者鳳毛麟角。樣本量的估算首先取決于研究目的,，如果以腫瘤手術(shù)治療的療效作為研究目的,，較常使用的研究指標(biāo)是生存率，包括總體生存率,、無病生存率等,。此時(shí)，需要通過查閱文獻(xiàn)來確定兩種手術(shù)方式可能存在的差異,，再根據(jù)研究類型,、選擇的統(tǒng)計(jì)學(xué)參數(shù)，計(jì)算所需樣本量,。高質(zhì)量的回顧性或前瞻性研究都需要進(jìn)行合理的樣本量估算,，此過程必須有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員的參與。樣本量估算需圍繞主要研究終點(diǎn)而定,，研究的結(jié)論也應(yīng)圍繞主要終點(diǎn)指標(biāo)而定,。

（未完待續(xù)【接下文】）