肺癌依舊是世界上致死率最高的癌癥,。眾所周知抽煙是罹患肺癌的主要風險因素,，但是據以往數據研究研究顯示遺傳因素大概占了18%左右,。目前已經研究發(fā)現了很多肺癌的易感位點，例如CHRNA3,、CHRNA5,、 TERT這些基因，但是多數的易感位點的遺傳性還沒有被解釋清楚,。因此本篇對歐洲血統(tǒng)的14803個肺癌患者和12262個對照基于OncoArray平臺進行基因分型,，并整合已經發(fā)表的肺癌數據總共29266個肺癌患者和56450個對照進行GWAS分析。研究發(fā)現18個顯著的易感位點,，其中新發(fā)現的易感位點有10個,。新發(fā)現的易感位點在不同的肺癌組織亞型上出現顯著的異質性，其中4個位點與所有的肺癌相關聯,，6個位點與肺腺癌相關聯,。采用1425個正常肺組織樣品，在eQTL（Gene expression quantitative trait locus）分析中發(fā)現三個候選基因：RNASET2,、 SECISBP2L ,、 NRG1。綜上所述,，深入研究目標基因可以為更深入的了解研究肺癌病理學提供可能,。

分析1：

1. 分析條目及方法：

1.  樣品基因分型（基于OncoArray 基因分型平臺）

2.  邏輯回歸分析突變和肺癌風險的相關性,。

3.  樣品：過濾后使用的數據：14803個肺癌樣品+12262個對照樣品（歐洲血統(tǒng)）

分析2：

1. 分析條目及方法：

   OncoArray結果數據+以往發(fā)表過的肺癌數據，整合分析（GWAS）

2.  樣品：29266例肺癌樣品+56450例對照（歐洲血統(tǒng)）,，詳見表1.

3.  結果：

1.   不同的肺癌組織亞型之間的genetic architecture差異明顯,。（見圖1）

2.  GWAS分析得到18個位點突變達到顯著相關水平，其中10個是新發(fā)現的,。

3.  10個新發(fā)現的位點有4個是與所有肺癌相關聯,，6個與肺腺癌相關。（見圖1）,。

   

   表1  過濾之后分析使用數據的人口特征情況

圖1   曼哈頓圖展示不同肺癌組織亞型的患癌風險

分析3：

1.  分析條目及方法：

1.  分析18個易感位點與肺癌風險的相關性,主要有以下幾個方面：

2.  易感位點與正常肺組織基因表達量相關性分析,。（正常組織樣品量n=1425）

3.  易感位點與基因組注釋信息相關性分析。

4.  易感位點與吸煙習慣相關性分析,。

5.  易感位點與Fagerstr?m 檢測尼古丁依賴性的相關性分析,。

6.  顯著突變的SNP位點與肺功能的相關性分析。

2. 結果：

1. 4個和所有肺癌風險相關的易感位點

   1p31.1：rs71658797 (odds ratio (OR) = 1.14, 95% confidence interval (CI) = 1.09 ~ 1.18, P = 3.25 × 10^-11), 在FUBP1–DNAJB4基因附近,。

   6p27：rs6920364 （OR = 1.07 ,，95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 1.3 × 10^-8) ，在不同吸煙習慣患者中的異質性非常小,?？梢詤f同調節(jié)RNASET2基因。實驗表明,，隨著RNASET2基因表達量的上調患肺癌的風險也隨之升高,。（見圖2）

   8p21： rs11780471 (OR = 0.87, 95% CI = 0.83 ~ 0.91, P = 1.69 × 10^-8)，這個位點協同CHRNA2基因（煙堿性膽堿能受體的家族成員之一）的表達（見圖3b）,，并且局限于小腦（見圖3c）,。研究發(fā)現，攜帶這個位點突變的患者更傾向于是吸煙者和早年就開始吸煙的人（見圖3d）,，意味著該位點可能通過影響吸煙行為而與肺癌相關,。

   15q21：rs66759488 (OR = 1.07, 95% CI = 1.05 ~ 1.10, P = 2.83 × 10^-8)，基因注釋顯示與rs66759488相關的突變基因會影響SEMA6D基因,，但是eQTL研究沒有明確的相關性,，并且在吸煙習慣和肺功能上都沒有主要的影響。

2. 6個與肺腺癌相關的易感位點

15q21: rs77468143(OR = 0.86, 95% CI = 0.83 ~ 0.89, P = 1.7 × 10^-16),這個位點協同CISBP2L基因的表達量,，基因風險與此基因的下調表達相關（見圖2）,。實驗表明rs77468143與肺功能相關。

8p12：基因表達量分析顯示和肺腺癌相關,，rs4236709協同NRG1基因,。8p12發(fā)生的體細胞易位通常與NRG1的異常激活有關聯，它的遺傳風險位點與NRG1的表達下調相關。（見圖2）,。

10q24, 20q13.33：rs11591710 (10q24) 和 rs41309931 (20q13.33) 在BFC1 和RTEL1基因附近,， rs7705526 在TERT基因附近。這些基因都與端粒長度相關,。GWAS研究表明,，長端粒且攜帶這些突變位點的人群更容易患肺腺癌。

11q23.3 ：rs1056562 (OR = 1.11, 95% CI = 1.07 ~ 1.14, P = 2.8 × 10^-10),，rs1056562與AMICA1和MPZL3基因的表達相關,，但是這些基因并沒有和突變的等位基因有明顯的一致關系。（見圖2）

9p21.3：rs885518 (OR = 1.17, 95% CI = 1.11 ~ 1.23, P = 1.0 × 10^-9),，9p21.3包含CDNK2A等多個與多種癌癥相關基因,。

圖2    散點圖分別展示6q27, 15q21.1, 8p12 , 11q23.3四個易感位點與肺癌和肺cis-eQTLs的相關性

圖3    8p21 肺癌易感位點在eQTL與吸煙習慣方面的研究

1. 本文闡明了12.3%的已發(fā)表的家族風險相關肺癌易感位點。

2. 不同肺癌組織亞型中存在很大的異質性,。

3. 研究易感位點區(qū)域的目標基因,，并發(fā)現、驗證新的易感位點,，這些工作將有助于深入的研究肺癌病理學,。

參考文獻：

[1] James D McKay, Rayjean J Hung, Younghun Han, et, al. [J].Nature Genetics, 2017.06 : Published online.