南京醫(yī)科大學(xué)沈洪兵院士團(tuán)隊(duì)在Frontiers of Medicine發(fā)表研究論文《基于系統(tǒng)功能基因組學(xué)注釋解析肺腺癌與肺鱗癌的遺傳異質(zhì)性》（Comprehensive functional annotation of susceptibility variants identifies genetic heterogeneity between lung adenocarcinoma and squamous cell carcinoma）,。南京醫(yī)科大學(xué)秦娜博士后和李遠(yuǎn)程博士為本研究的共同第一作者，沈洪兵院士和馬紅霞教授為本研究的共同通訊作者,。

非小細(xì)胞肺癌是全球最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一,。腺癌和鱗癌是其最主要的兩種類型，具有明顯的遺傳多樣性和病理組織異質(zhì)性,。由于肺癌的生物學(xué)特性復(fù)雜,，惡性程度高，加強(qiáng)不同病理亞型肺癌的病因?qū)W和發(fā)病機(jī)制研究,，識(shí)別高危人群進(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)防是當(dāng)前肺癌防治的迫切需求,。

遺傳因素是肺癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一。為了篩選特異的遺傳標(biāo)志物用于肺癌高危人群篩查,，沈洪兵院士團(tuán)隊(duì)和國(guó)內(nèi)外學(xué)者在亞洲和歐美人群中開(kāi)展了一系列肺癌全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）,，共鑒定到位于51個(gè)易感區(qū)域的81個(gè)易感變異。但是,，目前易感變異的生物學(xué)功能解析仍面臨一定的挑戰(zhàn),，包括：易感變異僅為標(biāo)簽變異，致病變異未知,；易感變異多位于基因組非編碼區(qū)域,，其生物學(xué)功能未知；易感區(qū)域致病基因未知等,。因此,，如何明確已知易感區(qū)域的致病變異和基因是“后GWAS”時(shí)期亟需解決的科學(xué)問(wèn)題,。

腫瘤的發(fā)生涉及到復(fù)雜的調(diào)控系統(tǒng)，需要整合多個(gè)層面的組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,。近年來(lái),，生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展為解析遺傳變異-基因-疾病的關(guān)聯(lián)提供了強(qiáng)有力的工具。因此,，針對(duì)上述問(wèn)題,，本研究綜合運(yùn)用包括基因組、轉(zhuǎn)錄組和功能基因組等多種分子層面和來(lái)源的高通量組學(xué)數(shù)據(jù)和生物信息學(xué)算法,，首次建立肺癌易感變異和易感基因致病性的功能評(píng)價(jià)體系,，并明確了相關(guān)遺傳變異和基因的生物學(xué)功能（圖1）。該研究結(jié)果一方面有助于解析不同病理亞型肺癌發(fā)病相關(guān)的分子生物學(xué)機(jī)制,，為后續(xù)功能學(xué)研究提供線索,；另一方面，該研究鑒定出的致病變異將有助于肺癌的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和診斷,，實(shí)現(xiàn)從遺傳學(xué)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化,。

圖1 研究設(shè)計(jì)流程圖

摘要

全基因組關(guān)聯(lián)研究已鑒定出一系列肺癌的遺傳易感變異，然而這些變異的生物學(xué)功能尚不明確,。為了系統(tǒng)解析肺癌易感變異的功能并揭示其影響肺癌發(fā)生的潛在易感機(jī)制,，該研究首先基于27 120例非小細(xì)胞肺癌和27 355例健康對(duì)照的基因型數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，篩選肺癌易感性相關(guān)的遺傳變異,；隨后,，獲取GTEx、TCGA,、ENCODE,、Roadmap和FANTOM5等數(shù)據(jù)庫(kù)的基因組、轉(zhuǎn)錄組和表觀基因組數(shù)據(jù),，并整合六種生物信息學(xué)預(yù)測(cè)算法,，分別對(duì)非編碼區(qū)和編碼區(qū)的遺傳變異進(jìn)行功能評(píng)價(jià)。

該研究共納入3064個(gè)易感變異進(jìn)行分析,，其中,，39個(gè)（1.27%）位于基因的編碼區(qū)域；3025個(gè)位于非編碼區(qū)域,，且在啟動(dòng)子和增強(qiáng)子相關(guān)的組蛋白修飾區(qū)域以及DNase I超敏位點(diǎn)區(qū)域存在顯著富集,。組織病理學(xué)亞型特異的轉(zhuǎn)錄因子富集分析結(jié)果顯示，肺腺癌特有的易感變異在轉(zhuǎn)錄因子USF1結(jié)合區(qū)域富集,，而肺鱗癌特有的易感變異則在CREB1結(jié)合區(qū)域富集,。變異的功能注釋共定位到803個(gè)肺癌的潛在致病基因，包括274個(gè)肺腺癌特異和123個(gè)肺鱗癌特異的基因,，提示兩者的遺傳易感機(jī)制存在區(qū)別,。進(jìn)一步的通路富集分析結(jié)果顯示,，肺腺癌和鱗癌共有的易感基因在尼古丁膽堿受體相關(guān)的通路富集，而腺癌和鱗癌特異的易感基因則分別在免疫和同源重組修復(fù)相關(guān)的通路富集,。

該研究通過(guò)整合大樣本人群的GWAS數(shù)據(jù)和多個(gè)分子水平的功能基因組學(xué)數(shù)據(jù),，首次建立了肺癌易感變異和基因的功能評(píng)價(jià)體系，并揭示了尼古丁成癮,、免疫炎癥和DNA損傷在肺癌發(fā)生中的重要作用,。該結(jié)果不僅從易感性的角度闡釋了不同組織病理學(xué)亞型肺癌的發(fā)生機(jī)制，為肺癌的分子生物學(xué)研究提供新的方向,，也為指導(dǎo)肺癌高危人群篩選和個(gè)體化預(yù)防提供了可靠的變異列表,。

點(diǎn)評(píng)

該研究突破了既往遺傳易感性研究的傳統(tǒng)思路，綜合運(yùn)用流行病學(xué),、基因組學(xué)和功能基因組學(xué)數(shù)據(jù)以及生物信息學(xué)分析方法,，首次建立肺癌易感變異和易感基因致病性的功能評(píng)價(jià)體系,，對(duì)肺癌的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討,。該研究為后續(xù)肺癌遺傳學(xué)病因研究提供新的研究思路，也為解釋肺癌的發(fā)生機(jī)制,、篩查高危人群提供了全新的視角,。