一,、高瓴的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)投資邏輯

      2017年7月6日,，中國創(chuàng)新藥物研發(fā)公司百濟神州宣布與美國制藥巨頭新基公司達成戰(zhàn)略合作協(xié)議，共同開發(fā)和商業(yè)化百濟神州研發(fā)的PD-1單抗 BGB-A317,，用于實體腫瘤的治療,。同時，百濟神州將接手新基公司中國業(yè)務(wù)的運營和管理權(quán),，負責(zé)其在中國獲批產(chǎn)品的市場與銷售,，其中包括兩個全球重磅抗腫瘤藥物白蛋白紫杉醇與來那度胺。根據(jù)協(xié)議,，百濟神州將獲得新基公司2.6億美金的首付款,，以及1.5億美金的股權(quán)投資，合計4.1億美金,。未來,，百濟神州還有可能獲得接近9.8億美金的里程碑付款(milestone payment)，以及該PD-1產(chǎn)品在全球市場銷售額的分成,。

       粗略一算,，這筆交易的總金額將高達近14億美金（約合95億元人民幣）。據(jù)了解,，這也是國內(nèi)藥企單品種對外合作的最高價,。

      被稱為中國創(chuàng)新藥物研發(fā)企業(yè)典范的百濟神州，由北京生命科學(xué)研究所所長,、美國科學(xué)院院士和中國科學(xué)院院士王曉東博士,，與前保諾科技公司（Bioduro）的創(chuàng)始人歐雷強（John Oyler），于2011年共同創(chuàng)建,。百濟神州專注于研發(fā)分子靶向和免疫抗癌藥物,，是國內(nèi)第一批致力于原研新藥開發(fā)企業(yè)中當之無愧的佼佼者。

       作為長期投資方的高瓴資本表示,，百濟神州與新基的合作,，是中國制藥公司國際合作史上的創(chuàng)舉,，也是中國新藥企業(yè)登上世界一流制藥舞臺的重要里程碑。未來在新基的支持下,，百濟神州的PD-1單抗將在美國全速開動大規(guī)模臨床試驗,。收購新基制藥的中國業(yè)務(wù)意味著百濟在擁有國際一流新藥研發(fā)能力的同時,，也具備了成熟的商業(yè)化腫瘤產(chǎn)品線,，白蛋白紫杉醇與來那度胺是世界一流的抗腫瘤藥物，在中國還有著巨大的潛力和成長空間,，這對于百濟神州來說是一個巨大的提升與轉(zhuǎn)變,。

逆流而上的“中國好資本”

   “要么就不做，要做就做最好的,，”創(chuàng)始人王曉東博士的話,，言猶在耳。然而這一切,，僅僅在三年前,，對于很多人來講，還是絕對遙不可及的事情,。

       百濟神州于2016年初逆勢登陸美國納斯達克,，成為當年赴美IPO的第一家中國公司。公司上市前不久,，納斯達克生物科技指數(shù)剛剛從將近3600點一路重挫至幾乎2700,，短短30多天，跌幅超過1/5,。紐約的冬天很冷,，生物科技股的市場寒流更甚。

      逆流而上的投資者中,，高瓴資本,，尤其醒目。

      這家被譽為“中國好資本”的投資機構(gòu),，參與和支持了百濟神州公司從成立以來的每一輪融資,，是百濟神州在中國唯一的全程投資人。從2014年的A輪,，到2015年的B輪,，從2016年納斯達克上市，到上市后的定向增發(fā),，高瓴是百濟神州每一輪股權(quán)融資的核心投資人（lead investor）,。

       在很多不明究竟的外人看來，高瓴對百濟神州的投資,，不啻為一場豪賭,。彼時,，百濟神州只有一個藥物進入了I期臨床試驗階段，而今大放異彩的兩個核心產(chǎn)品還處于臨床前階段,。王曉東曾坦言,，創(chuàng)業(yè)之初，“研發(fā)的四五個項目都失敗了,，企業(yè)最困難的時候賬上只有1萬多塊錢,。”

       缺乏臨床數(shù)據(jù),，公司又正處于從許可模式(license in)向自主研發(fā)模式轉(zhuǎn)型的時期,，潛力再大，也是口說無憑,。那時候,，中國的制藥企業(yè)中超過90%以生產(chǎn)仿制藥為主，幾乎所有人都不相信中國制藥企業(yè)有出色的研發(fā)能力,。

      鑒于百濟神州優(yōu)秀創(chuàng)始團隊的聲譽,，有些投資人也曾慕名而去，但都在了解到新藥開發(fā)的風(fēng)險和公司面臨的諸多不確定性后又掉頭離開,?？梢姡藭r創(chuàng)新藥企業(yè)是中國投資人不敢,、不懂或不愿去觸碰的冷門領(lǐng)域,。

      堅持到最后的高瓴，又一次被很多人笑稱不愧是“人傻錢多”,。

和靠譜的人,，做有意思的事

        其實，高瓴的投資團隊當年就是看中了王曉東博士和他的科學(xué)家們“靠譜”,，有圈中人如此說,。

      “找一群靠譜的人一起做有意思的事，”這是高瓴創(chuàng)始人張磊經(jīng)常說的一句話,。不管是投資還是為人,，他都經(jīng)常強調(diào)，要“做時間的朋友”,，“Think big, think long”,。

      高瓴投資百濟神州，既是看重了它無與倫比的創(chuàng)始人團隊,，也是因為百濟神州的企業(yè)文化：強烈的好奇心,、真正的誠實，和追求“同類最佳”(best–in-class)的信念。這種精神同高瓴的文化核心不謀而合,。

      很多業(yè)內(nèi)人士都認為高瓴資本在投資醫(yī)療上有獨特的優(yōu)勢,，因為其基因決定了它骨子里不求短期回報，可以放眼十年二十年,，做時間的朋友,。據(jù)悉，高瓴內(nèi)部很早就成立了專業(yè)的生物醫(yī)療行業(yè)投資團隊,，重點關(guān)注生物技術(shù),、創(chuàng)新藥研發(fā)、海外創(chuàng)新藥和醫(yī)療服務(wù)的引進,，挖掘處于快速成長中的海內(nèi)外優(yōu)秀生物醫(yī)療企業(yè),。

      百濟神州的立身之本在于扎實的生物學(xué)研究,。在王曉東院士的帶領(lǐng)下,，公司建立起了極強的生物學(xué)研究團隊，在研發(fā)每一個藥物的時候,，都以追求“同類最佳”為目標,，實現(xiàn)產(chǎn)品的差異化和最優(yōu)化。例如,，雖然中國和美國已經(jīng)有多家企業(yè)研發(fā)了PD-1單抗,，但是百濟神州專門設(shè)計了其PD-1單抗完全去除抗體Fc端的功能，進一步減小其ADCC（抗體介導(dǎo)的細胞毒效應(yīng)）, CDC(補體介導(dǎo)的細胞毒性)效應(yīng),，最大限度的保留了發(fā)揮腫瘤殺傷作用的免疫細胞(T細胞)的功能,，從而使其成為一個更強IgG4單抗。這個獨特的設(shè)計帶來了更強的抗腫瘤效果,，而且毒副作用更低,，這也是新基公司選擇百濟神州PD-1的核心原因之一。另外,，為了追求差異,，百濟神州還設(shè)計了其PARP抑制劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)，使其擁有極好的血腦屏障滲透率,。這樣,，該PARP抑制劑就具備了獨特的治療腦部腫瘤的潛力，和全球同類PARP藥物相比有著巨大的區(qū)別,。

      據(jù)悉,，百濟神州為了追求最優(yōu)藥物，在公司內(nèi)部設(shè)定了極高的篩選門檻,，也因此放棄了多個按行業(yè)標準衡量其實非常優(yōu)秀的在研項目,。

      投資百濟神州之后，高瓴憑借對制藥行業(yè)和市場的深入研究與專業(yè)判斷，為百濟神州提供了重要的戰(zhàn)略支持,，特別是如何在中美兩國都能夠最大化公司價值方面,，提供了大量的幫助。在商業(yè)化策略,、注冊與審評政策,、臨床開發(fā)路徑、國際合作策略和人才招聘等方面,，高瓴的團隊都毫無保留地將自己多年積攢的經(jīng)驗,，以及不被市場左右的判斷與百濟神州的管理團隊共享、商討,，群策群力,，幫助百濟神州在所有關(guān)鍵時點做出最準確、最恰當?shù)臎Q定,。

助“非常之人”,，成“非常之功”

      在生命科學(xué)領(lǐng)域，創(chuàng)新是一個永恒的話題,。創(chuàng)新藥的研發(fā)是同死神賽跑,，也是在與國際同行比拼。

      百濟神州通過對藥物與靶點生物學(xué)特征的深入研究來開發(fā)最優(yōu)的藥物,。經(jīng)過生物學(xué)優(yōu)化設(shè)計后,，其研發(fā)的BTK抑制劑BGB-3111，相對強生的ibrutinib有更高的血漿暴露量,，對血液和淋巴結(jié)中的藥物靶點顯示了完全的,、24小時的抑制，顯示BGB-3111的療效優(yōu)于ibrutinib.在今年6月召開的第十四屆國際淋巴瘤大會上,，百濟公布了BGB-3111在WM血液腫瘤中的一期臨床數(shù)據(jù),，應(yīng)答率(ORR)達到了90%，深度應(yīng)答率(VGPR)達到了43%,，遠遠高于ibrutinib VGPR 16%的歷史數(shù)據(jù),。在這樣優(yōu)秀的數(shù)據(jù)下，經(jīng)FDA同意,，百濟神州今年初在美國啟動了與強生的ibrutinib在WM血液腫瘤中的優(yōu)效性頭對頭(head to head)對比試驗,，創(chuàng)下了歷史上首次由中國企業(yè)在頭對頭優(yōu)效性對比試驗中挑戰(zhàn)國際重磅藥的先例。

       在近些年美國一流的學(xué)術(shù)大會ASCO和ASH中,，百濟神州持續(xù)披露其核心藥物BTK抑制劑,、PD-1單抗和PARP抑制劑的臨床數(shù)據(jù)，其質(zhì)量絲毫不遜色于國際大型制藥企業(yè),。百濟神州同時具備大分子(抗體)和小分子(化學(xué)藥)新藥的獨立自主研發(fā)能力,，這在全球來看,，至今都是非常少見的，哪怕是美國本土的創(chuàng)新藥企業(yè)也很少兼具這兩種能力,。百濟神州還同時具備血液腫瘤以及實體腫瘤新藥的開發(fā)能力,，專攻腫瘤新藥和免疫治療，后兩者是未來20年全球腫瘤藥物研發(fā)的核心方向,，大勢所趨,。

      憑借著對行業(yè)的深厚積累與扎實研究，除百濟神州以外,，高瓴接連投資了信達生物,、君實生物等一批優(yōu)秀的醫(yī)藥科技企業(yè)。去年,，信達生物先是因4個月內(nèi)連續(xù)啟動3項III期研究備受業(yè)內(nèi)矚目,，繼而又因2.6億美元的D輪融資再次刷新國內(nèi)生物制藥融資紀錄；而君實生物也是國內(nèi)抗體創(chuàng)新藥物企業(yè)中的佼佼者,，其大部分抗體新藥在國內(nèi)研發(fā)與注冊進度都遙遙領(lǐng)先,，高瓴是君實生物唯一的A輪機構(gòu)投資人，見證了公司成立以來的高速成長,。

      2015年初的亞洲金融論壇上,，張磊就曾明確表示,，看好醫(yī)療健康行業(yè),，堅定推動中國醫(yī)療健康行業(yè)的創(chuàng)新與發(fā)展。他認為當前中美兩國醫(yī)療服務(wù)領(lǐng)域的差距還很大,，中國擁有巨大和長期的發(fā)展空間,，未來十年中國醫(yī)療健康領(lǐng)域也將會在格局上出現(xiàn)巨大變化。近兩年,，高瓴資本已經(jīng)將健康醫(yī)療領(lǐng)域作為投資的重要方向,。2015年初，高瓴將美國頂級非營利醫(yī)療機構(gòu)梅奧醫(yī)療集團引進中國,，并與之共同成立合資公司惠每醫(yī)療,，全面引進并本土化梅奧的先進醫(yī)療技術(shù)、管理經(jīng)驗和培訓(xùn)服務(wù)體系,，力求惠及每一位中國百姓,。

       蓋有非常之功，必有非常之人,。在2016年未來論壇舉辦的年會上,，張磊引用百濟神州的研究成果表示，在優(yōu)秀科學(xué)家和創(chuàng)業(yè)者的推動下,，未來生物科技的創(chuàng)新將超乎大家的想象,。創(chuàng)新剛剛開始，中國醫(yī)藥的發(fā)展前途無量。

二,、創(chuàng)新藥企業(yè)投資的關(guān)鍵點

      制藥,，人類歷史上永不沒落的朝陽產(chǎn)業(yè),。這個行業(yè)巨頭輩出，比如強生、輝瑞,、諾華、羅氏,、默克,、艾伯維、阿斯利康,、禮來,、百時美施貴寶 、賽諾菲,、葛蘭素史克 ,、艾爾建……

      其中，按照人民幣計,，萬億市值的不在少數(shù),，強生（2.2萬億）、輝瑞（1.39萬億）,、艾伯維（1.22萬億）,、諾華（1.2萬億）……基本上全是國外巨頭。究其主要原因是,，國際巨頭們占據(jù)產(chǎn)業(yè)科技發(fā)展的先發(fā)優(yōu)勢,，都是以創(chuàng)新藥驅(qū)動定價權(quán)，專利獨享,，盈利空間巨大,。而中國和印度的藥企，很長一段時間以來,，只能在國際巨頭的市場以外,，做仿制藥，沒有專利保護,，技術(shù)含量不及創(chuàng)新藥,，都是邊緣化市場。

       而中國和印度比起來,，在仿制藥領(lǐng)域就略顯遜色了,。印度因仿制藥工業(yè)極為發(fā)達，涌現(xiàn)出Ranbaxy等仿制藥巨頭,。緊跟在以色列梯瓦（TEVA）,、美國邁蘭（Mylan）之后,。在制藥產(chǎn)業(yè)鏈上，中國的地位很尷尬：創(chuàng)新藥不如美國,，仿制藥不如印度,。我們目前只能靠政策鼓勵、奮起直追,。

       2018年1月30日,，食品藥品監(jiān)管總局、科技部聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于加強和促進食品藥品科技創(chuàng)新工作的指導(dǎo)意見（食藥監(jiān)科〔2018〕14號）》,。文件提出,，加大對群眾急需的重點藥品、創(chuàng)新藥,、先進醫(yī)療器械自主創(chuàng)新等支持力度,。

       重點支持食品安全保障，創(chuàng)新藥,、兒童專用藥,、臨床急需以及罕見病治療藥物醫(yī)療器械研發(fā)，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價和上市后藥品醫(yī)療器械監(jiān)測和再評價,。創(chuàng)新藥,、仿制藥，都是政策紅利的重點,。

         創(chuàng)新藥投資關(guān)鍵點一：研發(fā)管線是否豐富,，關(guān)鍵要看“在研產(chǎn)品”

由于創(chuàng)新藥有專利保護期，相當于有明確的產(chǎn)品生命周期,，保護期一過,，營收就會被仿制藥狙擊，進入斷崖期,。所以，產(chǎn)品研發(fā)節(jié)奏,、產(chǎn)品生命周期的組合,，至關(guān)重要。

      在研產(chǎn)品越豐富,，說明這家創(chuàng)新藥企的研發(fā)實力越強大,。并且，通過在研產(chǎn)品的組合,，還可以看清這家企業(yè)的賽道布局,。不過，新藥研發(fā)過程漫長,，少則七八年,，多則十幾年,。

      創(chuàng)新藥，要從新的分子或化合物開始,，經(jīng)過動物實驗,，了解安全性和毒性反應(yīng)，以及在動物體內(nèi)的代謝過程,、作用部位,、作用效果，然后,，再經(jīng)過人體試驗,，經(jīng)歷I期，II期,，III期臨床試驗,。在證實安全有效及質(zhì)量可控制后，才可以獲得藥物監(jiān)管機構(gòu)的批準,。因此,，新藥的開發(fā)，資金投入多,、技術(shù)壁壘高,、人才需求大，失敗風(fēng)險高,。

     那么,，縱觀國內(nèi)外大型創(chuàng)新藥企，其在研產(chǎn)品的矩陣都十分龐大,，諾華2016年有251個,，GSK有250個，輝瑞有232個……

      在研產(chǎn)品管線的豐富性,，直接決定未來盈利曲線的穩(wěn)定性,，決定股價的表現(xiàn)。而這背后的原因,，與創(chuàng)新藥的一個特征息息相關(guān),。那就是：藥物研發(fā)周期。

       這個周期,，可以理解為一個產(chǎn)品（創(chuàng)新藥）的生命周期,。通常，大型創(chuàng)新藥的研發(fā)周期,，大約要持續(xù)時間40-50年的時間,，經(jīng)歷四個階段：技術(shù)積累期、研發(fā)突破期,、銷售黃金期,、衰退期,。舉個例子，1950-2000年,，是心血管疾病,、糖尿病為驅(qū)動的創(chuàng)新藥周期。

      注意,，第三階段銷售黃金期,，對應(yīng)的是創(chuàng)新藥的專利期。即：在專利期內(nèi),，藥企獨占專利,，實現(xiàn)巨額利潤。

      但是,，專利期一過,，仿制藥就會蜂擁而上，價格大幅下降,，創(chuàng)新藥的專利紅利消退,，銷售開始衰退，盈利開始下滑,。所以,，創(chuàng)新藥要想賺錢，專利期必須越長越好,。

      在美國,，美國FDA歷年批準的新藥上市后的專利剩余期限，平均為13.2年,；在中國,，新藥批準上市后的剩余專利期限，平均僅為9年,。

     因此,，如果想要避免創(chuàng)新藥的生命周期影響，就必須要提前進行多產(chǎn)品,、多賽道的布局,。

      創(chuàng)新藥投資的關(guān)鍵點二：研發(fā)支出

      如果說，在研產(chǎn)品是最直觀的窗口,，那與在研產(chǎn)品掛鉤的、創(chuàng)新藥企業(yè)最核心的競爭力,，其實是：研發(fā)能力,。

     創(chuàng)新藥投資的關(guān)鍵點三：銷售費用

     從商業(yè)模式上看，由于藥品的專業(yè)性很強,，新藥的推廣使用,，必須要通過學(xué)術(shù)推廣會的形式進行產(chǎn)品宣傳和營銷,，向醫(yī)生、專家介紹藥品的適應(yīng)癥,、臨床應(yīng)用,、臨床案例等等。

      因此,，創(chuàng)新藥企業(yè)的銷售費用很高,，甚至總體比仿制藥要高很多。因為,，新藥的使用,，需要逐步打開市場，而仿制藥還沒上市,，市場就已經(jīng)被培養(yǎng)成熟了,。在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，在研究水平旗鼓相當?shù)那闆r下,，學(xué)術(shù)推廣費,、營銷手段高低，直接決定市場地位,。

    典型的案例是：輝瑞反超默克

     1980年,，默克推出洛伐他汀藥物，而輝瑞直到1990年才上市他汀類藥物,，默克銷 售額領(lǐng)先輝瑞,。

     直到有一次，默克在《柳葉刀》上發(fā)表數(shù)據(jù),，證明了他汀類藥物治療的優(yōu)越性,，在業(yè)界產(chǎn)生轟動，使得醫(yī)生對他汀類藥物的認可度極大提高,。

      此時,，以銷售能力著稱的輝瑞，抓住了這個機遇,，在市場需求旺盛之際,，持續(xù)斥資打廣告，2000-2010年間,，僅直接面向患者的廣告費用累計高達14.3億,。

這讓輝瑞的他汀類藥物阿托伐他汀鈣（收購得來的）銷售額,，高達1250億美元，這也成為人類歷史上銷售額最大的藥物，一舉超越默克,。

      不過,，只看銷售費用還不夠，必須要結(jié)合收入增速,、應(yīng)收賬款占營收比重的變化來看。從商業(yè)邏輯上看：如果銷售費用增速慢,，但收入增長快,，那么，銷售費用的邊際效益最高,，每1塊錢的銷售費用支出，能夠帶來更高的產(chǎn)出回報,。

同時,，應(yīng)收賬款占營收的比重如果逐年遞減,，則表明對下游的議價能力不斷提升。

       在醫(yī)藥領(lǐng)域,，無論是仿制藥,，還是創(chuàng)新藥,，毫無疑問都是“好生意”。不過,，在發(fā)達國家,，和發(fā)展中國家，呈現(xiàn)出完全不同的市場結(jié)構(gòu),。2015年，美國醫(yī)藥市場規(guī)模為4390億美元,，其中創(chuàng)新藥占比67%,；歐洲市場1440億美元,，創(chuàng)新藥占比60%，日本市場規(guī)模為790億美元,，創(chuàng)新藥占比 68%,。而在中國，市場規(guī)模約1150億美元,，創(chuàng)新藥占比不足20%。不過,，這也說明,，國內(nèi)創(chuàng)新藥的未來成長空間很大,。

      同時,，從競爭格局上看，仿制藥高度壟斷,，梯瓦（13%）,、邁蘭（12%）、諾華（12%）排名前三,。而創(chuàng)新藥競爭相對分散,，美國排名前十的創(chuàng)新藥企業(yè)，分別是：輝瑞（4%）,、諾華（4%）,、羅氏（4%）、賽諾菲（4%）,、強生（3%）,、默克（3%）、GSK（3%）,、艾伯維（2%）,、吉利德科學(xué)（2%）、梯瓦（2%）,。