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一文盡覽2019年WCLC的8個(gè)免疫治療亮點(diǎn),。

1978年的第一屆世界肺癌大會(huì)（WCLC），共有106名參會(huì)者,，發(fā)表了150篇摘要,。經(jīng)過(guò)40年的發(fā)展，肺癌的治療已經(jīng)今非昔比,，今年在西班牙巴塞羅那舉行的第20屆WCLC,，已經(jīng)有來(lái)自116個(gè)國(guó)家的7500多名與會(huì)者，并且有2400多篇摘要發(fā)表,。

近年來(lái),，肺癌治療中最閃耀奪目的正是免疫治療相關(guān)的各項(xiàng)研究進(jìn)展。在9月7日的發(fā)布會(huì)上,，Rami-Porta和Roesll教授就指出了2019年WCLC的8個(gè)免疫治療亮點(diǎn),。它們分別是：KEYNOTE-189和KEYNOTE-021中的腫瘤突變負(fù)荷（TMB）檢測(cè)、MYSTIC研究中突變分析,、CheckMate817結(jié)果,、IMpower131的最終總生存期（OS）、CheckMate017/057的5年生存情況,，KEYNOTE-024 3年生存分析,、以及小細(xì)胞肺癌（SCLC）的CASPIAN研究結(jié)果。

免疫治療在SCLC中的突破

自從IMpower133研究在2018年公布數(shù)據(jù)以來(lái),，廣泛期SCLC的治療終于有了新的突破,。今年CASPIAN研究也公布了其A組Durvalumab聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（依托泊苷+順鉑或卡鉑）對(duì)比B組單純化療對(duì)照組的數(shù)據(jù)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要終點(diǎn)OS為13m vs 10.3m ,，HR 0.73，p=0.0047,，達(dá)到主要終點(diǎn),,；次要研究終點(diǎn)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.1m vs 5.4m，HR 0.78,，P未作正式檢驗(yàn),。

WCLC 會(huì)議的討論環(huán)節(jié)也對(duì)比了IMpower133和CASPIAN研究的主要結(jié)果（表1和表2）。

表1 CASPIAN vs IMpower133 入組患者基線對(duì)比

表2 CASPIAN vs IMpower133 研究結(jié)果對(duì)比

從圖中可以看到CASPIN研究基本上還是重復(fù)了IMpower133的OS數(shù)據(jù),，但是出于種種原因PFS未達(dá)到終點(diǎn)，在2017年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）的研究作為T(mén)PS報(bào)道的時(shí)候,，PFS和OS還是共同終點(diǎn),。

此外對(duì)于免疫治療相關(guān)的不良反應(yīng)（irAE）的定義：

• CASPIAN：An event that is associated with drug exposure and consistent with an immune-mediated mechanism of action, where there is no clear alternate aetiology and the event required treatment with systemic corticosteroids or other immunosuppressants and/or, for specific endocrine events, endocrine therapy; majority of immune-mediated AEs were low grade and thyroid related,；

• IMpower133：Immune-related AEs were defined using MedDRA Preferred Terms that included both diagnosed immune conditions and signs and symptoms potentially representative of immune-related events, regardless of investigator-assessed causality。

  
  

從中可以看出,，是否需要全身皮質(zhì)類(lèi)固醇激素處理可能是一個(gè)不一樣的地方,，可能定義的不一致造成了差異，但是這2個(gè)研究的試驗(yàn)組與對(duì)照組的irAE的差值Δ都在14%-17%,。還有就是CASPIAN中卡鉑的使用達(dá)到了78%,，這也說(shuō)明卡鉑的在SCLC中的使用還是很廣泛的。最后值得提醒的是,，CASPIAN研究是一個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽設(shè)計(jì)的研究與一個(gè)雙盲設(shè)計(jì)的研究的直接對(duì)比還是需要謹(jǐn)慎,。

TMB在免疫治療中的探索

2019年1月BMS自愿向美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）撤回在TMB≥10的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中使用Nivolumab+Ipilimumab作為一線治療的申請(qǐng)。這也使得TMB成為了PD-L1/PD-1治療生物學(xué)標(biāo)記物中的熱點(diǎn)話題,。TMB預(yù)測(cè)免疫治療的數(shù)據(jù)大多都集中在免疫單藥或是免疫聯(lián)合免疫的治療模式中,。

KEYNOTE-021中的C和G組是在晚期非鱗NSCLC一線治療中比較了Pembrolizumab聯(lián)合化療對(duì)比化療的研究。tTMB可評(píng)估人群（N=70）和總體人群（N=145）具有相似的基線,，將tTMB作為連續(xù)變量,，檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)無(wú)論是Pembrolizumab聯(lián)合化療組還是單純化療組，tTMB表達(dá)對(duì)于客觀緩解率（ORR）,、PFS和OS都沒(méi)有聯(lián)系,。同樣在KEYNOTE-189研究中，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TMB與治療的聯(lián)系（表3,、表4）,。

表3 tTMB和療效的關(guān)系

表4 TMB和pembrolizumab治療療效無(wú)關(guān)

這2個(gè)研究還同樣觀察到PD-L1表達(dá)與TMB沒(méi)有聯(lián)系,，這與我們?cè)谝郧暗难芯恐锌吹降慕Y(jié)果一致,。雖然2個(gè)研究都只有一半的ITT人群被納入分析，但是2個(gè)研究的結(jié)果都促使我們仔細(xì)思考TMB在化療聯(lián)合免疫治療人群中的預(yù)測(cè)地位,。

免疫治療相關(guān)基因突變與療效探索

MYSTIC試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī),、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心的全球III期試驗(yàn),，評(píng)估了Durvalumab單藥治療或Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab或鉑類(lèi)化療在轉(zhuǎn)移性NSCLC中的有效性,。943份可以評(píng)估突變的標(biāo)本中，主要評(píng)估了STK11,、KEAP1,、ARID1A和Kras的突變情況。突變情況見(jiàn)表5,，STK11和KEAP1突變常見(jiàn)于非鱗癌,，STK11/KEAP1雙突變比率7.7%（73/943）,。

表5

KEAP1突變患者對(duì)比KEAP1野生患者,，中位OS：7.4m vs 12.9m，HR 1.64,。STK11突變對(duì)比野生型患者,，中位OS：6.8m vs 12.6m，HR 1.52,。無(wú)論患者接受什么治療,，KEAP1和STK11突變OS都較差。而ARID1A突變患者,，相對(duì)于化療,，可以從Durvalumab聯(lián)合Tremelimumab獲益，中位OS：23.2m vs 10.6m,，HR 0.42（圖 1）,。

圖1 ARID1A突變患者OS

免疫治療在PS=2 NSCLC患者中的應(yīng)用

CheckMate817在IV期/復(fù)發(fā)NSCLC中探索了Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab（1mg/kg）的作用,，研究分為2個(gè)人群：Cohort A 是PS 0-1患者，Cohort A1為PS=2或是PS 0-1但是存在癥狀未治療的腦轉(zhuǎn)移瘤,、肝或腎損傷,，HIV+的情況。

Cohort A PFS為5.8m（95% CI 4.5-7.6）,，Cohort A1 PFS為3.9m（95% CI 2.8-5.4）,。值得注意的是在Cohort A1中PD-L1≥50%亞組的PFS 為9.6m（95% CI 2.8-15.6），TMB≥10亞組的PFS為8.3m（95% CI 2.9-14.8）（圖2）,。

圖2 A1組患者依據(jù)生物學(xué)標(biāo)記物的PFS

免疫治療在鱗癌中的應(yīng)用

IMpower131在這次的WCLC會(huì)議上也報(bào)道了最終OS結(jié)果,，這是一項(xiàng)在晚期鱗癌中，探索卡鉑聯(lián)合白蛋白紫杉醇±Atezolizumab的III期研究,。

研究主要分成3組,，A組：卡鉑+紫杉醇＋Atezolizumab，B組：卡鉑+白蛋白紫杉醇+ Atezolizumab,，C組：卡鉑+白蛋白紫杉醇,。統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)為B組和C組比較，ITT人群的PFS和OS是共同雙終點(diǎn),。

在2018年,，PFS終點(diǎn)的結(jié)果顯示,，B組 vs C組：6.3m vs 5.6m，HR 0.71,，P=0.0001,。本次報(bào)道，遺憾的是OS結(jié)果,， B組 vs C組：14.2m vs13.5m,，HR 0.88，P=0.1581,。但是在PD-L1高表達(dá)的亞組中看到了較好結(jié)果,，B組 vs C組：23.4m vs 10.2m，HR 0.48（圖3）,。同時(shí)可以看到C組有58.2%患者接受了后線治療,，其中有43.2%的患者為免疫治療，而B(niǎo)組只有36.2%的患者接受了后線,，其中32.1%是化療,。這也許是OS差異較小的一個(gè)原因。

圖3 PD-L1高表達(dá)人群的OS

免疫治療的長(zhǎng)期生存結(jié)果

CheckMate017/057的5年OS結(jié)果也在此次會(huì)上報(bào)道。CheckMate017/057分別在鱗癌和非鱗癌二線治療中,，探索了Nivolumab對(duì)比多西他賽的療效,。這次報(bào)道的是其5年生存率。在長(zhǎng)期隨訪后,，可以看到Nivolumab的5年生存率達(dá)到了13.4%,，但是多西他賽組只有2.6%（圖4）?；颊咴谥委熀?年沒(méi)有進(jìn)展的,，60%可能性在5年時(shí)仍不會(huì)進(jìn)展；患者在3治療后3年沒(méi)有進(jìn)展的,，78%的可能性在5年后仍就不會(huì)進(jìn)展,。長(zhǎng)期隨訪沒(méi)有發(fā)現(xiàn)新的安全性事件。

圖4 5年生存：Nivolumab對(duì)比多西他賽

KEYNOTE-024在今年WCLC上也報(bào)告了3年生存率。 這個(gè)研究主要探索了TPS≥50% NSCLC中,，Pembrolizumab對(duì)比化療的療效,。經(jīng)過(guò)3年的隨訪，兩組中位OS分別為26.3個(gè)月和14.2個(gè)月，3年OS率分別為43.7%和24.9%,，值得注意的是化療組有65%的患者交叉到Pembrolizumab組,。

近年來(lái)，肺癌治療領(lǐng)域已經(jīng)發(fā)生了天翻地覆的變化,，免疫治療藥物的不斷涌現(xiàn)和深入探索可謂捷報(bào)頻傳,、獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷。 2019 WCLC以“Conquering Thoracic Cancers Worldwide”作為會(huì)議主題,，共同努力追求肺癌患者的長(zhǎng)期高質(zhì)量生存,。

從此次公布的8項(xiàng)亮點(diǎn)研究來(lái)看，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療已確立在SCLC中的一線地位,；TMB在化療聯(lián)合免疫治療人群中的預(yù)測(cè)地位仍有待更多研究進(jìn)一步回答,；兩個(gè)PD-1藥物的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果都很振奮人心，顯示了肺癌患者從免疫治療中的卓越獲益……我們期待未來(lái)更多研究進(jìn)展為肺癌免疫治療的臨床實(shí)踐提供更多依據(jù),，更為肺癌患者帶去新的希望,。