達可替尼（Dacomitinib,，PF-00299804，商品名VIZIMPRO）是輝瑞研發(fā)的多靶點蛋白激酶不可逆抑制劑,，屬于第二代EGFR TKI,，在美國已獲批用于一線治療具有EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變的晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者。

英文說明書地址：

https://www.accessdata./drugsatfda_docs/label/2018/211288s000lbl.pdf

劑量和給藥方法

※標準給藥方案

達可替尼片有15mg（最低劑量）,，30mg,，45mg（標準劑量）三種規(guī)格,。每天一次，隨餐或空腹口服,。高脂或高熱量食物不影響達可替尼的血藥濃度,。如果發(fā)生嘔吐或漏服,，當日不需要補服。
※間歇給藥方案

ARCHER1042二期臨床試驗研究了達可替尼間歇給藥方案,，第1-10天45mg每天一次，第11-14天空窗,，14天為一個周期，第15天重新開始,。研究結(jié)果顯示該方案可以減少不良反應（特別是腹瀉和發(fā)生比例,。患者第一個周期的藥峰濃度（Cmax）變化見表1,。

※脈沖給藥方案

NCT01858389二期臨床試驗研究了達可替尼脈沖給藥方案,，劑量方案見表3,，劑量增減間隔為15mg。臨床試驗分二組,，A組納入16名EGFR-TKI耐藥而且T790M突變的NSCLC患者，客觀有效率為6.3%,，中位治療持續(xù)時間為82天,；B組納入25名非T790M突變的NSCLC患者,，客觀有效率為0%，中位治療持續(xù)時間為39天。不良反應與標準給藥方案類似,，沒有患者因不良反應停藥，21%的患者減量,。5名患者劑量爬坡到75mg每天二次,，3名患者90mg每天二次，1名患者105mg每天二次,。沒有患者發(fā)現(xiàn)QT周期間隔延長,。達可替尼脈沖給藥方案的平均血藥濃度和藥峰濃度略高于標準給藥方案，而療效并沒有顯示增加,。

※聯(lián)合用藥方案

達可替尼典型的聯(lián)合用藥方案有：達可替尼聯(lián)合化療,；達可替尼聯(lián)合MET抑制劑,；達可替尼聯(lián)合第三代EGFR抑制劑等,，見表4,。

劑量調(diào)整

在不良反應3級以上時暫停達可替尼，改善至1級以下時,，減去15mg劑量重新服用達可替尼。如果減量至15mg時仍出現(xiàn)3級以上或不能耐受的不良反應,，則永久停止達可替尼,。

當出現(xiàn)間質(zhì)性肺病時，永久停止達可替尼,。

ARCHER 1050三期臨床試驗,，66%的患者因不良反應減量，38%的患者減量至30mg,，28%的患者減量至15mg,。減量后患者的3級以上不良反應比例減少,，見圖1,。

與沒有減量的患者相比,，減量患者的療效（PFS和OS）并沒有減弱，反而更好,，見圖2。

藥代動力學
達可替尼的生物利用度80%,，口服6小時后到達最高血藥濃度,，半衰期70小時,，經(jīng)過14天（約5個半衰期）后達到穩(wěn)定血藥濃度（5.7倍首日血藥濃度）。達可替尼2-60mg每天一次時,，血藥濃度與劑量成正比線性關系,。達可替尼的血漿蛋白結(jié)合率98%，表觀分布容積1889升,，表觀血漿清除率24.9升每小時。達可替尼主要通過肝臟代謝,，CYP2D6是其主要代謝酶，而CYP3A4酶影響很小,。

藥物相互作用

合用質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑、泮托拉唑,、雷貝拉唑和蘭索拉唑等）時，達可替尼的藥峰濃度降低51%,。H2受體拮抗劑（雷尼替丁和法莫替尼等）對達可替尼的影響尚沒有研究,，建議錯開服用達可替尼前6小時或服用達可替尼后10小時以內(nèi)的時間段。鋁碳酸鎂片（達喜）等中和胃酸原理的抗酸藥不影響達可替尼的血藥濃度,。

不良反應處理

用達可替尼治療肺癌患者最頻不良反應導致劑量減低是腹瀉,、皮疹、甲溝炎和口腔炎,，這四類不良反應比易瑞沙,、特羅凱和凱美納發(fā)生頻率更高，程度更嚴重,。達可替尼沒有心臟毒性,。

※間質(zhì)性肺炎
ARCHER1050三期臨床試驗,，達可替尼組發(fā)生間質(zhì)性肺炎的比例是0.7%。當出現(xiàn)發(fā)燒,，呼吸急促，缺氧,，胸悶等癥狀時，應及時前往醫(yī)院就診,。間質(zhì)性肺炎發(fā)病初期使用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，待病情穩(wěn)定,，X線陰影不再吸收可逐漸減量。

靶向藥引起的間質(zhì)性肺病

※腹瀉
應避免食用會加速腸蠕動的食物或飲料,，如乳制品、果汁,、大量的水果和蔬菜,、胡椒,、辛辣食物等,，推薦小米粥和熱蘋果泥,。注意腹部的保暖，清潔臀部和肛周,，避免感染,。

腹瀉癥狀較輕時：可給予蒙脫石散劑（思密達）,、洛哌丁胺（易蒙停），同時對癥治療,，用口服補液鹽預防和糾正脫水,、補充電解質(zhì),，口服維生素。若腹瀉嚴重,，或伴嘔吐,、消化道出血、少尿,、無尿甚至休克時,，應禁食，立即靜脈滴注大量液體維持水和電解質(zhì)平衡,，靜脈滴注多種維生素，有低鉀血癥時還須補鉀,。

易蒙停的使用方法（不推薦預防性應用易蒙停來預防腹瀉）：易蒙停4mg,，隨后2mg每4小時,，至腹瀉停止12小時停藥；若24小時后腹瀉未停止,，易蒙停增量至2mg每2小時,，酌情加用口服喹諾酮類抗生素（如氟哌酸）；若 48h后腹瀉仍未停止,，停服達可替尼,。

也可考慮治療開始時，就聯(lián)用半夏瀉心湯,。

半夏瀉心湯預防阿法替尼所致腹瀉

※甲溝炎
甲溝炎初起時表現(xiàn)為一側(cè)甲溝紅腫疼痛,，可進一步化膿感染，還可擴散至指（趾）甲根部及對側(cè)甲溝,，形成指指（趾）甲周圍炎,，也可擴散至甲下形成甲下膿腫。

預防：及時修理指（趾）甲,，甲溝兩側(cè)不留趾甲尖,，但不可過短、過深,，保持局部清潔,，不穿過緊的鞋子,。

處置：輕者局部涂抹碘伏，碘伏干燥后使用百多邦外敷,?；蚴褂镁劬S酮碘溶液（艾利克）浸泡，并適當應用頭孢等抗生素,。已經(jīng)成膿的,，甲旁切開排膿,。如果指甲嵌入肉中,，可考慮部分趾甲切除術（側(cè)切），盡量不采用拔甲,。

※口腔潰瘍
聚維酮碘溶液、康復新液,、Bayersm-33 GEL口腔舒緩凝膠和復方甘菊利多卡因凝膠（甘美達）等。

※皮疹

預防：從服藥開始,，每天二次全身使用不含酒精的潤膚乳液（如維生素E乳,，尿素維E護膚膏等）,。減少日曬時間，使用防曬用品,。

輕中度皮疹：無需停藥或減量,，局部使用莫匹羅星軟膏（百多邦）、紅霉素軟膏,、維生素B6軟膏或拔毒生肌藥膏,。皮膚干燥伴瘙癢者使用含酚爐甘石洗劑或苯海拉明軟膏涂瘙癢局部，瘙癢嚴重者口服開瑞坦（氯雷他定片）,，每天10mg一次,。

重度皮疹：美滿霉素（鹽酸米諾環(huán)素膠囊）或強力霉素（鹽酸多西環(huán)素片），每天二次,，100mg一次,，療程二周。二周后若無明顯改善,，則按說明書減量或停用達可替尼,。

※ 其它輔助藥物

胃黏膜保護劑：瑞巴派特和康復新液等。

抑制胃酸：鋁碳酸鎂片和胃仙U等,。

胃炎和胃潰瘍：太田胃散和蜆殼胃散等,。

惡心和嘔吐：胃復安（甲氧氯普胺片）和生姜提取物膠囊等,。

靶點活性

達可替尼的靶點與阿法替尼相同，都是EGFR/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制劑,。

腦實質(zhì)和腦膜轉(zhuǎn)移

雖然目前還沒有達可替尼治療腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的數(shù)據(jù)發(fā)表,，但從中國患者的實際使用經(jīng)驗來看，達可替尼治療腦實質(zhì)或腦膜轉(zhuǎn)移NSCLC患者的療效良好,。