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靶向藥物的治療靶點(diǎn)精準(zhǔn),，毒副作用明顯低于傳統(tǒng)化療藥物。但通常是采用接近于最大耐受劑量的固定劑量給藥模式，這其實(shí)是存在一定的問(wèn)題的,。 目前我們使用的大部分靶向藥物都是按照西方的固定劑量來(lái)給的,，但實(shí)際上東方人和西方人是有遺傳學(xué)差異的。周宏顥院士認(rèn)為肝藥酶表型不同的患者藥效也不同,，所以適用的藥物和劑量也應(yīng)該不同,。最日常的例子就是我們東方人喝酒后會(huì)出現(xiàn)“亞洲紅”，而影響人體肝臟的解酒與解毒功能的就是ALDH2,，東亞人群約有40%-45%為ALDH2突變型,，而西方人群僅約5%為突變型。解毒能力降低,，藥物劑量也應(yīng)適當(dāng)下調(diào),。 況且我們與西方人還存在體重差異，西方人體重明顯大于中國(guó)人,，美國(guó)成年人平均體重男性89 kg,、女性 80 kg，而中國(guó)人男性 66.2 kg,、女性57.3 kg,，按照固定劑量給藥很可能會(huì)過(guò)量。 以EGFR-TKIs和ALK-TKIS兩類藥物為例來(lái)分析劑量對(duì)患者生存影響的問(wèn)題,。  EGFR-TKIs 初始治療增量不增效,，副作用較大者減量反而增效  EGFR-TKI 初治時(shí)減量未必減效，繼發(fā)性耐藥后再加量治療仍有效 可見(jiàn)吉非替尼在劑量減小時(shí)不管是在延長(zhǎng)生存或是抵抗耐藥方面都會(huì)有明顯的獲益,。吉非替尼通過(guò)劑量遞增能讓晚期患者獲益,，但缺乏頭對(duì)頭研究。奧希替尼在一線治療EGFRm＋局晚期及轉(zhuǎn)移性NSCLC患者能有獲益,，這也與說(shuō)明書(shū)用量一致,。達(dá)可替尼、阿法替尼在出現(xiàn)毒性時(shí)減量通常能獲益,。厄洛替尼低劑量時(shí)似乎無(wú)法獲益,。   ALK-TKIs突變藥物中，阿來(lái)替尼使用300mg的劑量時(shí)與600mg無(wú)太大差異,，從經(jīng)濟(jì)角度建議選擇300mg的劑量,。 針對(duì)劑量不合適的問(wèn)題，提出以下幾點(diǎn)建議： 1. 源于腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性,，原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥無(wú)法避免,。所以在治療過(guò)程中出現(xiàn)劑量遞增給藥的時(shí)候，合理選擇起始低劑量有利于延長(zhǎng)患者的PFS和OS,。 2. 或許不應(yīng)追求長(zhǎng)時(shí)間的血藥濃度,，而應(yīng)該采用間歇給藥模式給予“藥物假期”也需更有利于腫瘤群體的穩(wěn)定,。以及藥物壓力下的耐藥進(jìn)化。 3. “0.75＋0.75”,、“0.75＋0.5”,、“0.5＋0.5”等的聯(lián)合模式值得探索。 4. 傳統(tǒng)的給藥方法——按照體表面積或公斤給藥,，或者說(shuō)按照中國(guó)人自己的藥理及療效數(shù)據(jù)制定給藥計(jì)劃更合適,。 |
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