作者：中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院  段建春  王潔

肺癌是腦轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的原因，約占腦轉(zhuǎn)移瘤的30%~60%,。在初治的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中約10%伴有腦轉(zhuǎn)移,，而隨著診治水平的提高和患者生存期的延長(zhǎng)，在治療過(guò)程中約40%~55%的患者會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移,。既往資料顯示,，腦轉(zhuǎn)移患者普遍預(yù)后較差，中位生存期為3~6個(gè)月,。多種新型治療手段的出現(xiàn),，包括立體定向放療,、新的靶向藥物等，可明顯改善該類患者的預(yù)后,。

伴無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的NSCLC治療——錦上添花

在晚期NSCLC中,，貝伐珠單抗聯(lián)合一線含鉑雙藥化療的多項(xiàng)臨床研究（ECOG4599、AVAIL,、SAIL,、BEYOND等）均證實(shí)，貝伐珠單抗一線聯(lián)合化療可顯著改善客觀有效率（ORR）和無(wú)進(jìn)展生存（PFS）,，患者中位總生存（OS）期超過(guò)1年,。然而，鑒于安全性考慮,，多數(shù)臨床研究均將合并腦轉(zhuǎn)移患者排除,，故貝伐珠單抗能否為伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC帶來(lái)臨床獲益尚無(wú)定論。

2009年,，PASSPORT研究證實(shí)了貝伐珠單抗在腦轉(zhuǎn)移灶經(jīng)過(guò)治療（放療或手術(shù)）的NSCLC應(yīng)用的安全性,。該研究共入組115例東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分0~1分、伴腦轉(zhuǎn)移初治或二線治療的非鱗型NSCLC,，由研究者決定一線/二線治療方案（化療或厄洛替尼）,，同時(shí)聯(lián)合貝伐珠單抗15 mg/kg、d1,、每3周（q3w）重復(fù)直至疾病進(jìn)展,。其中，80%患者入組前接受全腦放療,，78.3%的患者合并多發(fā)腦轉(zhuǎn)移,。結(jié)果顯示，76例患者接受一線治療,，39例接受二線治療,，中位OS期為6.3個(gè)月，平均使用貝伐珠單抗5個(gè)周期,，未發(fā)現(xiàn)≥2級(jí)腦出血發(fā)生,，2例患者因嚴(yán)重肺出血死亡。26例（24.5%）因不良反應(yīng),、37例（34.9%）因疾病進(jìn)展中止治療,。該研究表明，在化療或厄洛替尼治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合貝伐珠單抗用于經(jīng)治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者安全性好,，腦出血發(fā)生率低,。

真實(shí)世界中的情況又如何呢？來(lái)自美國(guó)和歐洲數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析均顯示，伴腦轉(zhuǎn)移的NSCLC患者出現(xiàn)有癥狀的顱內(nèi)出血發(fā)生率在應(yīng)用與未應(yīng)用貝伐珠單抗治療組相當(dāng),，均低于5%,，故2009年3月25日歐盟取消腦轉(zhuǎn)移作為貝伐珠單抗治療的禁忌證，美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）也將此禁忌證從藥品說(shuō)明書(shū)中撤消,。2011年中國(guó)版NSCLC臨床實(shí)踐指南亦提示貝伐珠單抗可用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)治療的患者,。

貝斯（Besse）等發(fā)表了一項(xiàng)貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的非鱗型NSCLC的前瞻性Ⅱ期研究（BRAIN study）。該研究納入伴有無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移的Ⅳ期非鱗型NSCLC,、ECOG評(píng)分0~1分,、無(wú)咯血史、未經(jīng)抗凝治療,、病理中無(wú)鱗癌成分混雜的患者,。其中67例為一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇卡鉑方案化療（B＋CP：貝伐珠單抗15 mg/kg、q3w,；紫杉醇200 mg/m2,、q3w，卡鉑AUC＝6,、q3w,；最多不超過(guò)6周期），24例為二線接受貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療（B＋E：貝伐珠單抗15 mg/kg,、q3w,；厄洛替尼 150 mg/d）。主要研究終點(diǎn)為6個(gè)月時(shí)PFS,，次要終點(diǎn)為ORR,、OS和安全性。結(jié)果顯示,，一線B＋CP組和二線B＋E組6個(gè)月時(shí)PFS率分別為56.5%和58.0%,，中位PFS期分別為6.7個(gè)月和6.3個(gè)月；中位OS期分別為16.0個(gè)月和12.0個(gè)月,；總ORR分別為62.7%和12.5%，顱內(nèi)腦轉(zhuǎn)移灶ORR分別為61.2%和20.8%,，顱外病灶ORR分別為64.2%和12.5%,。從安全性角度看，≥3級(jí)的不良事件發(fā)生率低,，人們所關(guān)注的顱內(nèi)出血發(fā)生率在B＋CP組為1.5%,，B＋E組為0。上述結(jié)果進(jìn)一步表明,，貝伐珠單抗聯(lián)合一線化療或二線厄洛替尼治療未經(jīng)治療的無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗型NSCLC患者療效良好,，安全性可接受。遺憾地是,，受當(dāng)時(shí)研究入組條件所限,，二線B＋E組并未根據(jù)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變狀況篩選適合EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療的患者,，這可能會(huì)降低二線B＋E組的療效。無(wú)論如何,，該前瞻性研究顯示,，貝伐珠單抗可能透過(guò)血腦屏障，是伴無(wú)癥狀腦轉(zhuǎn)移晚期非鱗型NSCLC患者的一種新選擇,。對(duì)此,，需要Ⅲ期多中心臨床研究證實(shí)。

伴腦水腫或放射性腦壞死的NSCLC治療——不可或缺

腦水腫是指腦細(xì)胞間隙和血管周圍間隙液體增多,，病因有顱腦損傷,、顱內(nèi)占位性病變、顱內(nèi)病變,、腦血管病變和腦代謝性障礙,、放射性腦損害等。發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,，可能的機(jī)制包括：①血腦屏障機(jī)能障礙——血腦屏障與腦水腫的關(guān)系最大,；②腦微循環(huán)障礙；③腦細(xì)胞代謝障礙,；④氧自由基損傷,；⑤神經(jīng)細(xì)胞鈣超載；⑥顱內(nèi)靜脈壓升高及其他,；⑦體內(nèi)外研究表明,，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）是顱內(nèi)病灶瘤周水腫的始動(dòng)因子。

已有多組個(gè)案報(bào)告和小規(guī)模Ⅱ期研究證實(shí),，貝伐珠單抗可改善瘤周水腫,，減小放射外科治療后腦壞死灶面積。哈塔（Akito Hata）曾報(bào)道一例59歲左肺上葉多形細(xì)胞癌合并腦轉(zhuǎn)移患者,，接受全腦放療后,，瘤周出現(xiàn)明顯水腫，伴血壓升高等癥狀,。接受貝伐珠單抗（15 mg/kg,、d1）聯(lián)合紫杉醇（70 mg/m2，d1,、8,、15，q3w）治療2周期后,，患者肺部病灶及腦轉(zhuǎn)移灶好轉(zhuǎn),，癥狀明顯改善（圖）。