膿毒癥和膿毒性休克是急危重癥醫(yī)學(xué)面臨的重要臨床問(wèn)題,全球每年膿毒癥患病人數(shù)超過(guò)1900萬(wàn),其中有600萬(wàn)患者死亡,病死率超過(guò)1/4,存活的患者中約有300萬(wàn)人存在認(rèn)知功能障礙,。早期識(shí)別與恰當(dāng)處理可改善膿毒癥患者的預(yù)后。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)膿毒癥領(lǐng)域的研究不斷深入,臨床實(shí)踐及證據(jù)不斷增加,2016年美國(guó)重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)聯(lián)合發(fā)布膿毒癥3.0定義及診斷標(biāo)準(zhǔn),新定義的出現(xiàn)及臨床證據(jù)的積累都會(huì)對(duì)臨床決策產(chǎn)生重要影響,。為了更好地指導(dǎo)我國(guó)急診與危重癥醫(yī)學(xué)工作者對(duì)膿毒癥和膿毒性休克的治療,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)急診醫(yī)師分會(huì)和中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)休克與膿毒癥專業(yè)委員會(huì)組織專家基于循證醫(yī)學(xué)的方法制定了《中國(guó)膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南(2018)》(以下簡(jiǎn)稱為“本指南”),。

1　檢索策略

本指南針對(duì)相關(guān)重要臨床問(wèn)題進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,檢索時(shí)間為1993-01—2018-06。文獻(xiàn)檢索首先確定包括膿毒癥(sepsis),、嚴(yán)重膿毒癥(severesepsis),、膿毒性休克(septicshock),、膿毒性綜合征(sepsissyndrome)、危重病(criticalillness)及特定問(wèn)題的關(guān)鍵詞,在MEDLINE,、EMBASE 和CochraneLibrary(Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)庫(kù),CDSR),、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng),、維普等綜合數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行檢索,。針對(duì)中藥治療膿毒癥/膿毒性休克也進(jìn)行文獻(xiàn)檢索,檢索時(shí)間截至2018年6月15日。

根據(jù)臨床使用情況,檢索臨床可用于膿毒癥/膿毒性休克的中藥13種,共檢索到相關(guān)詞條37875條,剔除基礎(chǔ)研究,、綜述,、藥學(xué)、不良反應(yīng),、與膿毒癥不相關(guān)等內(nèi)容,共檢索到895篇臨床療效相關(guān)文獻(xiàn),。其中,參附注射液186篇,血必凈注射液472篇,參麥注射液、生脈注射液,、醒腦靜注射液,、丹參注射液、參芪扶正注射液,、黃芪注射液、痰熱清注射液,、安宮牛黃丸,、清開(kāi)靈注射液、熱毒寧注射液,、喜炎平注射液等其他中藥共237篇,。文獻(xiàn)質(zhì)量要求為Jadad評(píng)分≥3分,Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表1。

2　推薦等級(jí)

按照推薦等級(jí)的評(píng)估,、制定與評(píng)價(jià)系統(tǒng)(GradesofRecommendationsAssessment,DevelopmentandEvaluation,

GRADE)的原則,指據(jù)質(zhì)量評(píng)估[從高(A 級(jí))到極低(D級(jí))],確定推薦等級(jí)(表2~3),。

GRADE 系統(tǒng)的建立首先需要對(duì)證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行連續(xù)評(píng)估,然后評(píng)估療效與風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡、負(fù)擔(dān)以及費(fèi)用,根據(jù)這些評(píng)估情況確定治療推薦等級(jí),。證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度的明確分級(jí)是GRADE系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法的關(guān)鍵及典型特點(diǎn),。將證據(jù)質(zhì)量分為高(A 級(jí))、中(B級(jí)),、低(C級(jí)),、極低(D級(jí))。隨機(jī)試驗(yàn)最初為高證據(jù)質(zhì)量,但可能因試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程的限制,、結(jié)果的不一致或不精確,、證據(jù)為間接證據(jù)以及可能的報(bào)告偏倚而造成證據(jù)質(zhì)量下降(表2)。

間接證據(jù)包括研究人群,、干預(yù)措施,、結(jié)果的評(píng)定以及這些因素與相關(guān)問(wèn)題之間的關(guān)聯(lián)情況,。GRADE方法通過(guò)以下6項(xiàng)對(duì)證據(jù)進(jìn)行評(píng)估:①偏倚風(fēng)險(xiǎn);②不一致性;③間接性;④不精確性;⑤發(fā)表偏倚;⑥其他標(biāo)準(zhǔn);隨后評(píng)估療效與風(fēng)險(xiǎn)之

間的平衡、患者價(jià)值觀與偏好,、費(fèi)用與來(lái)源,、干預(yù)措施的可行性和可接受性等因素。GRADE 系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量評(píng)估方法見(jiàn)表2,。

RCT最開(kāi)始作為高質(zhì)量證據(jù),但是如果存在上面提到任何一種局限性都會(huì)造成降級(jí),。而觀察性(非隨機(jī))研究最開(kāi)始作為低證據(jù)質(zhì)量,但如果基于效應(yīng)量足夠大或其他因素,質(zhì)量級(jí)別可能提升。GRADE系統(tǒng)將推薦強(qiáng)度分為強(qiáng)和弱,決定推薦強(qiáng)

度的影響因素見(jiàn)表3,。將推薦等級(jí)分為強(qiáng)或弱的臨床意義比證據(jù)質(zhì)量分級(jí)更大,。我們?cè)u(píng)估推薦項(xiàng)目的有利效果是否優(yōu)于其不良效果,推薦強(qiáng)度反映該評(píng)估可信度及專家的意見(jiàn)。強(qiáng)推薦的有利效果將明顯優(yōu)于不良效果,。弱推薦等級(jí)表明推薦的有利效果很可能將超過(guò)不良效果,不過(guò)專家對(duì)這些推薦的權(quán)衡把握不足-這是因?yàn)槟承┳C據(jù)質(zhì)量較低(因此優(yōu)勢(shì)和風(fēng)險(xiǎn)仍存在不確定性)或其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)接近平衡,。強(qiáng)推薦等級(jí)用“推薦”表示,而弱推薦等級(jí)用“建議”表示。

強(qiáng)推薦是指大多數(shù)患者接受的,并且大多數(shù)醫(yī)生在大多數(shù)情況下采用的干預(yù)手段,。對(duì)于患者個(gè)體來(lái)說(shuō),可能存在的環(huán)境因素會(huì)造成強(qiáng)推薦不能或者不應(yīng)該適用,比如患者的偏好或臨床特征是推薦不適用(表4),。強(qiáng)推薦并不代表醫(yī)療標(biāo)準(zhǔn)。

這份文件中出現(xiàn)這份文件中出現(xiàn)了很多最佳實(shí)踐聲明(BPS),這些聲明代表了分級(jí)的強(qiáng)推薦,并且需要在嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)下使用,。比如,當(dāng)獲益和危害不確定,采用GRADE 方法很難總結(jié)證據(jù)時(shí),采用BPS是合適的,。GRADE系統(tǒng)建議的BPS標(biāo)

準(zhǔn)見(jiàn)表5。

3 投票過(guò)程

通過(guò)兩個(gè)專業(yè)委員會(huì)成員的討論制定陳述,和所有指南工作組成員面對(duì)面會(huì)議的審議,所有指南工作組成員會(huì)收到應(yīng)用“問(wèn)卷星”建立的投票模塊的鏈接,可以對(duì)該陳述投票表示同意,、部分同意或反對(duì),。指南組成員投票率需達(dá)到75%且支持閾值達(dá)80%時(shí),該陳述被接受。在三輪投票結(jié)束后仍未能達(dá)成共識(shí)者,投票者可以提出反饋以供陳述校正時(shí)考慮,。

4 定義

膿毒癥是指因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙,。膿毒性休克定義為膿毒癥合并嚴(yán)重的循環(huán)、細(xì)胞和代謝紊亂,其死亡風(fēng)險(xiǎn)較單純膿毒癥更高,。

本指南雖然更新了膿毒癥的定義,但是在制定時(shí)選用的臨床證據(jù)還是沿用了之前定義的膿毒癥,、嚴(yán)重膿毒癥、膿毒性休克,。

5　診斷標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于感染或疑似感染的患者,當(dāng)膿毒癥相關(guān)序貫器官衰竭[Sequential(Sepsis-related)OrganFailureAssessment,SOFA]評(píng)分較基線上升≥2分可診斷為膿毒癥,見(jiàn)表6,。

由于SOFA 評(píng)分操作起來(lái)比較復(fù)雜,臨床上也可以使用床旁快速SOFA

(quickSOFA,qSOFA)標(biāo)準(zhǔn)識(shí)別重癥患者,見(jiàn)表7,如果符合qSOFA 標(biāo)準(zhǔn)中的至少2項(xiàng)時(shí),應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估患者是否存在臟器功能障礙。

膿毒性休克為在膿毒癥的基礎(chǔ)上,出現(xiàn)持續(xù)性低血壓,在充分容量復(fù)蘇后仍需血管活性藥來(lái)維持平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mmHg(1 mmHg=0.133kPa)以及血乳酸濃度>2mmol/L,。膿毒癥和膿毒性休克的臨床診斷流程見(jiàn)圖1

6 診斷

推薦意見(jiàn)1:對(duì)于懷疑膿毒癥或膿毒性休克患者,在不顯著延遲啟動(dòng)抗菌藥物治療的前提下,推薦常規(guī)進(jìn)行微生物培養(yǎng)(至少包括兩組血培養(yǎng))(BPS),。

在抗菌藥物治療開(kāi)始之前先采樣培養(yǎng)與改善預(yù)后有關(guān)。如果能及時(shí)采樣,則先采集血樣進(jìn)行培養(yǎng);如果不能馬上獲得標(biāo)本,盡快啟動(dòng)抗菌藥物治療,?；颊叩臉?biāo)本來(lái)源包括血液、腦脊液,、尿液,、傷口,、呼吸道分泌物及其他體液,一般不包括有創(chuàng)

操作的標(biāo)本來(lái)源。如果臨床檢查明確提示感染部位,則不需要對(duì)其他部位進(jìn)行采樣(除血樣外),。對(duì)于留置靜脈導(dǎo)管超過(guò)48h且感染部位不明的患者,建議至少進(jìn)行需氧瓶和厭氧瓶?jī)山M血培養(yǎng),。對(duì)于懷疑導(dǎo)管感染的患者,建議一組血標(biāo)本經(jīng)皮膚穿刺抽取,一組血標(biāo)本由每個(gè)血管通路裝置分別抽取。

7　治療

7.1　液體復(fù)蘇

推薦意見(jiàn)2:膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇應(yīng)盡早開(kāi)始(BPS);對(duì)膿毒癥所致的低灌注,推薦在擬診為膿毒性休克起3h內(nèi)輸注至少30ml/kg的晶體溶液進(jìn)行初始復(fù)蘇(強(qiáng)推薦,低證據(jù)質(zhì)量);完成初始復(fù)蘇后,評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)以指導(dǎo)下一步的液體使用(BPS),。

早期開(kāi)始液體復(fù)蘇對(duì)于膿毒性休克至關(guān)重要,。基于Rivers等提出的方案,較早的指南已經(jīng)推薦了標(biāo)準(zhǔn)化的定量復(fù)蘇,稱為早期目標(biāo)導(dǎo)向性治療(EGDT),。2018年“拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)”對(duì)膿毒癥集束化治療進(jìn)行更新,提出“1小時(shí)集束化治療”策

略,進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了應(yīng)立即開(kāi)始復(fù)蘇和治療,。目前有干預(yù)試驗(yàn)將起始3h內(nèi)給予晶體溶液30ml/kg作為早期復(fù)蘇階段的常規(guī)操作,也有觀察性研究支持此項(xiàng)操作。PROCESS研究和ARISE研究中,患者平均液體輸注量約為30ml/kg,對(duì)于需要更多液體量的患者,應(yīng)根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估結(jié)果以指導(dǎo)進(jìn)一步補(bǔ)液,。在重癥監(jiān)護(hù)期間持續(xù)的液體正平衡是有害的,因此,在患者血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)持續(xù)改善的前提下進(jìn)行補(bǔ)液應(yīng)謹(jǐn)慎,推薦進(jìn)行補(bǔ)液試驗(yàn)評(píng)估液體反應(yīng)性后再合理給予液體(BPS),。

推薦意見(jiàn)3:建議使用動(dòng)態(tài)指標(biāo)預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

采用被動(dòng)抬腿試驗(yàn),、容量負(fù)荷試驗(yàn),、補(bǔ)液后每搏輸出量的變化、收縮壓變化,、脈壓變化及機(jī)械通氣后胸內(nèi)壓變化等動(dòng)態(tài)檢測(cè)指標(biāo)預(yù)測(cè)液體反應(yīng)性可以提高診斷精度,。相關(guān)研究的回顧性分析結(jié)果顯示,采用脈壓變化預(yù)測(cè)膿毒癥或膿毒性休克患者的液體反應(yīng)性具有高敏感度及特異性。

推薦意見(jiàn)4:對(duì)于需使用血管活性藥物的膿毒性休克患者,推薦以MAP65mmHg作為初始復(fù)蘇目標(biāo)(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量);對(duì)于血乳酸水平升高的患者,建議以乳酸指導(dǎo)復(fù)蘇,將乳酸恢復(fù)至正常水平(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

MAP是組織灌注的驅(qū)動(dòng)力,在一定范圍內(nèi)反映組織灌注狀態(tài),臨床研究比較65~85mmHg范圍內(nèi)MAP目標(biāo)值與患者相關(guān)臨床指標(biāo)的改善情況發(fā)現(xiàn),與65mmHg相比,更高的MAP目標(biāo)值對(duì)患者28d及90d病死率,、尿量、腎功能,、動(dòng)脈乳酸水平等均無(wú)顯著改善,且可能增加患者心律失常風(fēng)險(xiǎn),另有研究表明,在年齡大于75歲的患者中,高M(jìn)AP目標(biāo)值與病死率的增加相關(guān),。因此強(qiáng)烈推薦MAP初始目標(biāo)為65mmHg,但對(duì)于特殊患者,MAP目標(biāo)值應(yīng)根據(jù)患者的個(gè)體化情況而定,例如有高血壓基礎(chǔ)的膿毒性休克患者可能需要維持較高的MAP,。

血乳酸水平與患者預(yù)后密切相關(guān),膿毒性休克患者早期動(dòng)脈血乳酸(LAC)水平高提示預(yù)后不良,24hLAC水平和乳酸清除率(LCR)可有效評(píng)估臨床治療效果和預(yù)后,。對(duì)647例膿毒性休克患者以乳酸指導(dǎo)復(fù)蘇的臨床效果進(jìn)行評(píng)估,與無(wú)乳酸監(jiān)測(cè)復(fù)蘇組相比,乳酸指導(dǎo)復(fù)蘇組患者病死率顯著下降。對(duì)上述試驗(yàn)進(jìn)行了Meta分析結(jié)果顯示,與常規(guī)護(hù)理及采用ScvO2 監(jiān)測(cè)相比,采用早期乳酸清除策略可降低病死率,。

在一項(xiàng)評(píng)價(jià)參附注射液治療膿毒性休克的RCT 研究中,LAC>4.5mmol/L 的患者接受參附注射液治療后,其7d生存率較對(duì)照組顯著提高,。一項(xiàng)納入12個(gè)RCTs共計(jì)904例患者的Meta分析顯示參附注射液可顯著降低患者LAC 水平。我國(guó)一

項(xiàng)RCT研究顯示監(jiān)測(cè)血乳酸濃度能夠提高復(fù)蘇效果,降低膿毒性休克患者的病死率,。以6h內(nèi)血乳酸<2mmol>

推薦意見(jiàn)5:初始液體復(fù)蘇及隨后的容量替代治療中,推薦使用晶體液(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。

與晶體液相比,應(yīng)用膠體液無(wú)任何顯著獲益,且可能導(dǎo)致腎損傷以及凝血機(jī)制異常等不良事件,同時(shí)膠體液價(jià)格較高,因此強(qiáng)力推薦膿毒癥和膿毒性休克患者的液體復(fù)蘇使用晶體液。有研究表明平衡晶體液和生理鹽水進(jìn)行復(fù)蘇,晶體液能降低

30d主要腎臟不良事件發(fā)生率;高肌酐和高氯人群使用平衡晶體液避免主要腎臟不良事件獲益最大,。有研究表明與限氯策略相比,含氯策略治療的患者急性腎損傷和腎臟替代治療(RRT)的風(fēng)險(xiǎn)增高,故無(wú)論使用哪種液體溶液,均建議監(jiān)測(cè)血清

氯化物水平以避免高氯血癥,。

推薦意見(jiàn)6:不推薦使用羥乙基淀粉進(jìn)行容量替代治療(強(qiáng)推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。

目前已有多項(xiàng)研究對(duì)羥乙基淀粉(HES)在膿毒癥患者中的安全性問(wèn)題進(jìn)行了報(bào)道,。一項(xiàng)比較HES與白蛋白或晶體液的Meta分析結(jié)果顯示,HES可導(dǎo)致更高的死亡及需進(jìn)行連續(xù)性RRT(CRRT)的風(fēng)險(xiǎn),。一項(xiàng)RCT研究顯示對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥液體復(fù)蘇的患者,使用HES的90d死亡及RRT風(fēng)險(xiǎn)與醋酸林格氏液比較,均顯著增加,。

Li等的Meta分析結(jié)果也顯示HES可顯著降低兒童膿毒癥患者血小板計(jì)數(shù)、延長(zhǎng)ICU 住院時(shí)間并對(duì)腎功能造成損害,。

推薦意見(jiàn)7:在早期復(fù)蘇及隨后的容量替代治療階段,當(dāng)需要大量的晶體溶液時(shí),建議可以加用白蛋白(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

SAFE研究表明,嚴(yán)重膿毒癥與膿毒性休克患者使用白蛋白進(jìn)行液體復(fù)蘇的安全性和有效性與生理鹽水相當(dāng)(合并腦外傷患者除外)。一項(xiàng)匯總了17項(xiàng)白蛋白與其他液體治療膿毒癥或膿毒性休克患者隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的Meta分析顯示,白蛋白在降低患者病死率方面更佳,。一項(xiàng)納入1818例嚴(yán)重膿毒癥患者的多中心隨機(jī)對(duì)照研究LBIOS結(jié)果顯示,白蛋白聯(lián)合晶體液復(fù)蘇與僅用晶體液復(fù)蘇組相比,患者的28d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但7d內(nèi)的液體正平衡量及平均心率顯著低于僅用晶體液組,MAP高于僅用晶體液組,。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)關(guān)于比較白蛋白與其他液體復(fù)蘇治療療效的Meta分析結(jié)果顯示,白蛋白治療可顯著降低膿毒癥及膿毒性休克患者(包括成人和兒童)28d和90d病死率。

推薦意見(jiàn)8:推薦只有在患者血紅蛋白降至<7.0g>

TRISS試驗(yàn)對(duì)比了ICU 膿毒性休克患者的輸血閾值7g/dl與9g/dl,研究發(fā)現(xiàn)7g/dl組患者輸血量更少,90d病死率,、缺血事件發(fā)生率及生命支持需求方面與9g/dl組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;ProCESS研究涉及的輸血閾值分別為10g/dl與7.5g/dl,結(jié)果表明兩組患者60d院內(nèi)病死率及90d病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。

推薦意見(jiàn)9:對(duì)無(wú)出血或無(wú)計(jì)劃進(jìn)行有創(chuàng)操作的膿毒癥患者,不建議預(yù)防性輸注新鮮冰凍血漿(弱推薦,極低證據(jù)質(zhì)量)。

目前尚無(wú)評(píng)估輸注新鮮冰凍血漿對(duì)膿毒癥患者預(yù)后的RCT 研究,。僅當(dāng)證實(shí)有凝血因子缺乏,、活動(dòng)性出血或在外科手術(shù)或侵入性操作之前建議輸注新鮮冰凍血漿。

推薦意見(jiàn)10:對(duì)于血小板計(jì)數(shù)<10000><20000>

血小板異常常見(jiàn)于膿毒癥患者,且與不良治療結(jié)局相關(guān),。膿毒癥患者經(jīng)常出現(xiàn)可增加出血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)因素,需要更高的血小板數(shù),但目前尚無(wú)關(guān)于膿毒癥患者預(yù)防性輸注血小板的RCT 研究,。目前預(yù)防性血小板輸注的推薦是基于白血病和干細(xì)胞移植治療誘發(fā)的血小板減少癥患者預(yù)防性血小板輸注的相關(guān)臨床試驗(yàn)。

7.2　抗感染治療

推薦意見(jiàn)11:推薦抗菌藥物在入院后或判斷膿毒癥以后盡快使用,最佳在1h 內(nèi),延遲不超過(guò)3h(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。

抗菌藥物的盡早使用對(duì)膿毒癥或膿毒性休克患者的預(yù)后至關(guān)重要,。在出現(xiàn)膿毒癥或膿毒性休克的情況下,延遲應(yīng)用抗菌藥物將增加病死率,且抗菌藥物的延遲應(yīng)用對(duì)住院時(shí)間、感染相關(guān)的器官損傷等次要終點(diǎn)產(chǎn)生不良影響,。Meta分析研究均支持膿毒癥和膿毒性休克患者盡早應(yīng)用抗菌藥物,。

推薦意見(jiàn)12:對(duì)于膿毒癥或膿毒性休克患者,推薦經(jīng)驗(yàn)性使用可能覆蓋所有病原體的抗菌藥物(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

對(duì)于膿毒性休克早期處理,推薦經(jīng)驗(yàn)性聯(lián)合使用抗菌藥物,對(duì)于膿毒癥而沒(méi)有休克的患者或中性粒細(xì)胞減少的患者,不推薦常規(guī)聯(lián)合使用抗菌藥物(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量;強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。

多項(xiàng)研究表明,未能進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌藥物治療可顯著增加膿毒癥和膿毒性休克患者的發(fā)病率和病死率,。因此,初始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療方案應(yīng)采用覆蓋所有可能致病菌的單藥或聯(lián)合治療。多數(shù)情況下,可使用一種碳青霉烯類或廣譜青

霉素/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑組合,也可使用三代或更高級(jí)別的頭孢菌素,特別是選擇多藥治療方案時(shí),。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示,聯(lián)合治療可提高重癥膿毒癥患者的生存率,尤其是膿毒性休克患者的生存率,。

對(duì)于無(wú)休克的膿毒癥患者,有研究表明聯(lián)合治療并不能顯著改善患者預(yù)后,且存在增加患者病死率的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中性粒細(xì)胞減少的膿毒癥患者,研究一致表明,抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用對(duì)無(wú)休克的低風(fēng)險(xiǎn)患者無(wú)明顯臨床獲益;對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定或出現(xiàn)器官衰竭的高風(fēng)險(xiǎn)患者,目前尚無(wú)足夠證據(jù)支持聯(lián)合治療的臨床獲益,。

已發(fā)表的Meta分析結(jié)果顯示,在抗感染治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用血必凈注射液,可降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)和過(guò)高的體溫,控制炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙綜合征的發(fā)展,改善APACHEⅡ評(píng)分,降低膿毒癥患者28d病死率,。

推薦意見(jiàn)13:在病原學(xué)診斷及藥敏結(jié)果明確或臨床癥狀充分改善后推薦進(jìn)行降階梯治療(BPS)。

對(duì)絕大多數(shù)嚴(yán)重感染來(lái)說(shuō),在確定致病菌的情況下,應(yīng)降階梯至最窄譜抗菌藥物治療以縮小覆蓋范圍,。Guo等進(jìn)行的一項(xiàng)納入9項(xiàng)研究的Meta分析結(jié)果顯示,抗菌藥物的降階梯治療與持續(xù)應(yīng)用廣譜抗菌藥物對(duì)患者的病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。幾項(xiàng)觀察性研究結(jié)果顯示,抗菌藥物的降階梯治療能降低病死率,鑒于不必要的持續(xù)性抗菌藥物的使用給社會(huì)和個(gè)人帶來(lái)的不良后果,推薦抗菌藥物降階梯治療。當(dāng)發(fā)現(xiàn)感染不存在時(shí),應(yīng)立即停止抗菌藥物的使用,以避免產(chǎn)生耐藥及不良反應(yīng),。

推薦意見(jiàn)14:在膿毒癥或者膿毒性休克患者中,抗菌藥物的劑量?jī)?yōu)化策略應(yīng)基于目前公認(rèn)的藥效學(xué)/藥動(dòng)學(xué)原則及藥物的特性(BPS),。

膿毒癥及膿毒性休克患者抗菌藥物的劑量?jī)?yōu)化需考慮以下幾點(diǎn):肝腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)、未被發(fā)現(xiàn)的免疫功能障礙及對(duì)耐藥菌的易感體質(zhì)。液體復(fù)蘇導(dǎo)致的細(xì)胞外容量的增加使大多數(shù)抗菌藥物的分布容積變大,導(dǎo)致多數(shù)患者體內(nèi)抗菌藥物水平未達(dá)到預(yù)期,因此,這些患者的初始抗菌藥物治療均應(yīng)使用最高負(fù)荷劑量,。此外,膿毒癥和膿毒性休克患者出現(xiàn)的多種生理紊亂可極大地改變抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué)穩(wěn)定性,如血流動(dòng)力學(xué)的改變,、腎臟清除率的改變等。因此,當(dāng)膿毒癥和膿毒性休克患者應(yīng)用抗菌藥物的多藥聯(lián)合治療時(shí),應(yīng)對(duì)其進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè),。

推薦意見(jiàn)15:建議膿毒癥及膿毒性休克患者的抗菌藥物療程為7~10d(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量);對(duì)于膿毒性休克,如果初始應(yīng)用聯(lián)合治療后臨床癥狀改善或感染緩解,推薦降階梯,停止聯(lián)合治療(BPS),。

不必要地延長(zhǎng)抗菌藥物的使用對(duì)社會(huì)和患者自身都是不利的。對(duì)于大多數(shù)嚴(yán)重感染的患者而言,治療持續(xù)7~10d是足夠的,。但由于膿毒癥患者宿主因素的復(fù)雜性及微生物之間復(fù)雜的相互作用,抗菌藥物療程應(yīng)根據(jù)患者病情個(gè)體化制定,。多項(xiàng)觀察性研究表明,膿毒性休克多藥聯(lián)合治療的早期降階梯與更好的臨床預(yù)后相關(guān)。此外,早期降階梯可減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生,。另有研究表明,每日評(píng)估抗菌藥物降階梯的可行性可能降低患者病死率,因此推薦每日對(duì)膿毒癥和膿毒性休克患者的抗菌藥物使用進(jìn)行降階梯評(píng)估,。下列患者使用長(zhǎng)時(shí)程(>10d)抗菌藥物治療是合理的,包括臨床改善緩慢、感染源難以控制,、金黃色葡萄球菌相關(guān)的菌血癥(尤其是MRSA),、某些真菌、病毒感染及免疫缺陷患者,。

推薦意見(jiàn)16:建議以測(cè)定降鈣素原(PCT)水平為輔助手段指導(dǎo)膿毒癥患者抗菌藥物療程(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

目前世界許多地區(qū)通過(guò)測(cè)定血清PCT水平輔助診斷急性感染及輔助確定抗菌藥物療程。近期一項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)證明,以血清PCT 水平指導(dǎo)重癥感染患者抗菌藥物使用可顯著縮短治療持續(xù)時(shí)間,減小藥物日劑量,降低患者病死率,。以PCT作為輔助手段可縮短膿毒癥患者抗菌藥物療程且不增加病死率,。因此,PCT 或其他生物標(biāo)記物的檢測(cè)可作為臨床評(píng)估的輔助手段,抗菌藥物的起始及減停需結(jié)合臨床具體情況判定。

推薦意見(jiàn)17:推薦對(duì)可能有特定感染源的膿毒癥患者,應(yīng)盡快明確其感染源,并盡快采取適當(dāng)?shù)目刂拼胧?BPS),。

膿毒癥和膿毒性休克的感染源控制原則是感染部位的快速診斷和及時(shí)處理,。對(duì)易于清除的感染灶,包括腹腔內(nèi)膿腫、胃腸道穿孔,、膽管炎,、膽囊炎、腎盂腎炎伴梗阻或膿腫,、腸缺血,、壞死性軟組織感染和其他深部間隙感染(如膿胸或嚴(yán)重的關(guān)節(jié)內(nèi)感染),應(yīng)在初始復(fù)蘇后盡快控制感染灶,一般診斷后不超過(guò)6~12h。當(dāng)血管內(nèi)植入裝置為疑似感染源時(shí),拔除導(dǎo)管可能是有益的,。

7.3　血管活性藥物

推薦意見(jiàn)18:推薦去甲腎上腺素作為首選血管加壓藥(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量);對(duì)于快速性心律失常風(fēng)險(xiǎn)低或心動(dòng)過(guò)緩的患者,可將多巴胺作為替代藥物(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

去甲腎上腺素通過(guò)其縮血管作用而升高M(jìn)AP,對(duì)心率和每搏輸出量的影響小,可有效改善膿毒性休克患者的低血壓狀態(tài),。多巴胺主要通過(guò)增加心率和每搏輸出量升高M(jìn)AP,可能對(duì)心臟收縮功能受損的患者療效更好,但可能引發(fā)心動(dòng)過(guò)速,增加患者心律失常的風(fēng)險(xiǎn),。

一項(xiàng)納入11項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)的比較去甲腎上腺素與多巴胺的系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析(1710例)不支持常規(guī)使用多巴胺治療膿毒性休克,研究顯示,與多巴胺相比,去甲腎上腺素可降低患者病死率并可顯著降低心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。我國(guó)一項(xiàng)去甲腎上腺素與多巴胺治療膿毒性休克的Meta分析顯示與多巴胺相比,去甲腎上腺素可以改善膿毒性休克患者的血流動(dòng)力學(xué),降低患者的病死率,。

推薦意見(jiàn)19:建議在去甲腎上腺素基礎(chǔ)上加用血管加壓素(最大劑量0.03U/min)以達(dá)到目標(biāo)MAP或降低去甲腎上腺素的用量(弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。對(duì)于膿毒性休克患者,推薦在血管活性藥物使用的基礎(chǔ)上加用參附注射液以增加提升血

壓的效果、穩(wěn)定血壓和減少血管活性藥物用量(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

膿毒性休克患者體內(nèi)血管加壓素水平低于休克狀態(tài)的預(yù)期水平,。小劑量血管加壓素(0.03U/min)用于其他升壓藥治療無(wú)效的膿毒性休克患者,可提高M(jìn)AP 或減少去甲腎上腺素的用量,。VASTT研究結(jié)果顯示,單用去甲腎上腺素組與聯(lián)用血管加壓素(0.03 U/min)組患者28d、90d病死率及嚴(yán)重不良事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,亞組分析顯示,病情較輕(隨機(jī)時(shí)接受<15μg>

關(guān)于血管加壓素與去甲腎上腺素的比較,對(duì)9項(xiàng)臨床研究(共1324 例膿毒性休克患者)進(jìn)行Meta分析顯示,使用血管加壓素(或特利加壓素)與使用去甲腎上腺素患者病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,?；谘芗訅核貙?duì)病死率影響的不確定性,不推薦使用血管加壓素作為一線血管加壓藥用于改善MAP。

我國(guó)相關(guān)RCT及Meta分析研究顯示,在常規(guī)治療和使用血管活性藥物的基礎(chǔ)上,聯(lián)合應(yīng)用參附注射液,可升高膿毒性休克患者的MAP,降低病死率,。在改善臨床癥狀,、加強(qiáng)臟器功能保護(hù)上具有積極作用,并且可以減少血管活性藥物的劑量從而減輕相關(guān)不良反應(yīng)。

推薦意見(jiàn)20:不推薦使用低劑量多巴胺用于腎臟保護(hù)(強(qiáng)推薦,高證據(jù)質(zhì)量),。

RCT和相關(guān)Meta分析顯示,與安慰劑相比,低劑量多巴胺(LDD)對(duì)患者RRT需求,、尿量、生存期,、住院時(shí)間,、心律失常發(fā)生率等療效指標(biāo)均無(wú)顯著改善。我國(guó)相關(guān)研究表明,LDD 不能降低膿毒癥急性腎衰竭患者RRT需求及病死率,。

推薦意見(jiàn)21:經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇以及使用血管活性藥物后,如果仍持續(xù)低灌注,建議使用多巴酚丁胺(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

多巴酚丁胺作為一線正性肌力藥,為EGDT臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)治療的一部分,在其使用中未發(fā)現(xiàn)對(duì)病死率的不良影響。兩項(xiàng)ICU 膿毒癥患者的大型前瞻性臨床試驗(yàn)顯示,使用多巴酚丁胺將患者心輸出量提高至高于正常水平不會(huì)改善臨床結(jié)局,。然而,一些患者可能通過(guò)正性肌力藥物改善組織灌注,增加氧氣輸送,。我國(guó)一項(xiàng)評(píng)價(jià)多巴酚丁胺聯(lián)用去甲腎上腺素治療膿毒性休克伴頑固性低血壓的研究表明,多巴酚丁胺可有效升高血壓,改善循環(huán)與灌注,提高救治成功率。

推薦意見(jiàn)22:建議所有需要血管活性藥物的患者置入動(dòng)脈導(dǎo)管進(jìn)行連續(xù)性血壓測(cè)定(弱推薦,極低證據(jù)質(zhì)量),。

在休克狀態(tài),使用動(dòng)脈導(dǎo)管監(jiān)測(cè)血壓比袖帶血壓計(jì)測(cè)量更準(zhǔn)確,可進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)且允許每搏分析,有助于醫(yī)務(wù)人員更準(zhǔn)確評(píng)估患者的休克狀態(tài),采取治療措施,。

7.4　糖皮質(zhì)激素

推薦意見(jiàn)23:對(duì)于膿毒性休克患者,在經(jīng)過(guò)充分的液體復(fù)蘇及血管活性藥物治療后如果血流動(dòng)力學(xué)仍不穩(wěn)定,建議靜脈使用氫化可的松,劑量為每天200mg(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量)。

膿毒性休克患者對(duì)液體和血管活性藥物治療的反應(yīng)性是選擇氫化可的松治療的重要因素,。法國(guó)一項(xiàng)多中心RCT 研究結(jié)果顯示,對(duì)于血管活性藥無(wú)反應(yīng)(液體復(fù)蘇和血管活性藥治療超過(guò)1h,收縮壓<>

功能不全患者[定義為最大促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)皮質(zhì)醇增加≤9μg/dl]使用氫化可的松可明顯逆轉(zhuǎn)休克,降低病死率,。兩項(xiàng)小規(guī)模RCTs也顯示類固醇治療對(duì)逆轉(zhuǎn)休克的作用顯著。

對(duì)于無(wú)持續(xù)休克,、死亡風(fēng)險(xiǎn)較低的嚴(yán)重膿毒癥患者,一項(xiàng)大型歐洲多中心試驗(yàn)(CORTICUS)結(jié)果表明,不考慮血壓對(duì)血管活性藥物是否敏感的情況下,糖皮質(zhì)激素未降低患者病死率,。另有研究報(bào)道,低劑量氫化可的松可逆轉(zhuǎn)休克,減輕嚴(yán)重

膿毒癥患者的炎癥反應(yīng),改善臨床狀態(tài),但對(duì)28d病死率無(wú)明顯改變。

7.5　抗凝治療

推薦意見(jiàn)24:不推薦使用抗凝血酶治療膿毒癥和膿毒性休克(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。

目前多項(xiàng)關(guān)于抗凝血酶治療膿毒癥和膿毒性休克的研究結(jié)果均顯示,抗凝血酶未能顯著降低患者病死率,且與患者出血風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān),因此不推薦使用該藥物,。

近期關(guān)于肝素用于膿毒癥及膿毒性休克的研究取得了較好進(jìn)展,兩項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示,肝素對(duì)無(wú)大出血風(fēng)險(xiǎn)的膿毒癥患者的生存率具有潛在的收益。Yang等開(kāi)展了一項(xiàng)納入224例患者的RCT,結(jié)果表明,早期給予肝素治療可顯著抑制血小板減少進(jìn)而改善患者組織灌注,降低活動(dòng)性出血的風(fēng)險(xiǎn),。

國(guó)內(nèi)RCT研究顯示,血必凈注射液治療可改善膿毒癥患者的凝血指標(biāo),改善血流動(dòng)力學(xué)障礙,降低膿毒癥患者DIC發(fā)生率和膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)患者的28d病死率,。在膿毒癥合并凝血功能障礙或發(fā)生DIC 時(shí),可使用血必凈注射液治療。

7.6　腎臟替代治療

推薦意見(jiàn)25:對(duì)于膿毒癥合并急性腎損傷(AKI)的患者,如需行RRT,CRRT和間歇性RRT均可(弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者,建議使用CRRT(弱推薦,極低證據(jù)質(zhì)量),。

盡管許多非隨機(jī)對(duì)照研究報(bào)道了使用CRRT對(duì)提高生存率具有非常顯著的趨勢(shì),目前兩項(xiàng)Meta分析報(bào)道了接受CRRT和間歇性RRT的患者住院病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,即使進(jìn)行僅包括RCT研究的亞組分析,仍未發(fā)現(xiàn)兩組間患者病死率的差異;另有一項(xiàng)納入360例患者的大規(guī)模RCT 研究結(jié)果顯示,CRRT 組和間歇RRT組患者生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的膿毒癥患者,目前尚無(wú)RCT評(píng)估CRRT和間歇性RRT的血流動(dòng)力學(xué)耐受性。其余證據(jù)中,兩項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)報(bào)道CRRT有較好的血流動(dòng)力學(xué)耐受性,但對(duì)患者局部灌注及生存率無(wú)改善,。

CRRT流量:在目前的文獻(xiàn)綜述中,有兩個(gè)研究報(bào)道了CRRT的流量對(duì)急性腎功能衰竭患者臨床結(jié)局的影響,。結(jié)果并未顯示與較高流量RRT相關(guān)病死率的任何差異。比較RRT 流量的兩項(xiàng)大規(guī)模,、多中心隨機(jī)試驗(yàn)也未能顯示出患者接受高流量RRT 的相關(guān)獲益,。對(duì)所有相關(guān)RCTs(1505例)結(jié)果進(jìn)行Meta分析表明,RRT流

量和病死率之間沒(méi)有任何顯著的相關(guān)性,然而,點(diǎn)估計(jì)值支持CRRT流量>30ml/(kg·h),由于偏倚、一致性差等風(fēng)險(xiǎn),估計(jì)的置信度較低,應(yīng)進(jìn)行進(jìn)

一步研究,。

CRRT 時(shí)機(jī):2016 年發(fā)布的兩項(xiàng)相關(guān)RCTs結(jié)果表明,早期啟動(dòng)RRT對(duì)病死率,、透析的需求及中樞感染方面的獲益及風(fēng)險(xiǎn)不確定。由于兩項(xiàng)試驗(yàn)的入選標(biāo)準(zhǔn)和啟動(dòng)RRT 的時(shí)機(jī)不同,且基于方法的間接性(許多非膿毒癥患者),試驗(yàn)結(jié)果的

準(zhǔn)確性較低,。

推薦意見(jiàn)26:對(duì)于膿毒癥合并AKI的患者,如果僅有肌酐升高或少尿而無(wú)其他透析指征時(shí),不建議進(jìn)行RRT(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

近期一項(xiàng)相關(guān)RCT結(jié)果表明,早期開(kāi)始RRT對(duì)于合并AKI的重癥患者的病死率無(wú)顯著影響,但可增加患者透析次數(shù)及血液感染的發(fā)生,風(fēng)險(xiǎn)和成本超過(guò)收益。因此,在沒(méi)有其他明確的透析指征的情況下,不推薦在僅肌酐增加或少尿的膿毒癥合并AKI患者中進(jìn)行RRT,。

7.7　機(jī)械通氣

推薦意見(jiàn)27:對(duì)膿毒癥誘發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的患者進(jìn)行機(jī)械通氣時(shí)推薦設(shè)定潮氣量為6ml/kg(強(qiáng)推薦,高證據(jù)質(zhì)量),。推薦設(shè)定平臺(tái)壓上限為30cmH2O(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。對(duì)膿毒癥導(dǎo)致的中到重度ARDS(PaO2/FiO2≤ 200mmHg)患者,建議使用較高的PEEP (弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。

目前ARDS患者使用低潮氣量肺保護(hù)策略是被廣泛接受的,。幾項(xiàng)Meta分析表明,ARDS的壓力和體積限制策略可降低患者的病死率。一項(xiàng)大規(guī)模的RCT 結(jié)果顯示,相對(duì)于潮氣量12ml/kg,6ml/kg潮氣量可使ARDS 患者病死率降低9%,。每個(gè)ARDS患者的精確潮氣量需要根據(jù)諸如平臺(tái)壓力,、選擇呼氣末正壓通氣(PEEP)、胸腹順應(yīng)性和患者呼吸力等因素調(diào)整,患有嚴(yán)重代謝性酸中毒,、高分鐘機(jī)械通氣量或身材矮小的患者可能需要額外調(diào)整潮氣量,。

一些臨床醫(yī)生認(rèn)為,潮氣量>6ml/kg預(yù)測(cè)體重機(jī)械通氣可能是安全的,只要平臺(tái)壓力維持在≤30cmH2O 即可。一項(xiàng)回顧性研究表明,由于較低的平臺(tái)壓力與住院病死率降低相關(guān),即使平臺(tái)壓力≤30cmH2O 也應(yīng)降低潮氣量,。

在ARDS患者機(jī)械通氣中提高PEEP可能會(huì)防止肺泡萎陷,增加氣體交換面積,。一項(xiàng)Meta分析顯示,中度或重度ARDS(PaO2/FiO2≤200mm-Hg)患者使用較高的PEEP可降低病死率。

推薦意見(jiàn)28:推薦對(duì)成人膿毒癥導(dǎo)致PaO2/FiO2<>

近期有兩項(xiàng)針對(duì)HFOV 在中-重度ARDS中作用的大規(guī)模RCTs發(fā)表,其中一項(xiàng)研究因HFOV 組患者的病死率較高而提前終止,。包括近期研究在內(nèi)的5項(xiàng)RCTs的合并分析顯示,HFOV對(duì)患者病死率及機(jī)械通氣持續(xù)時(shí)間無(wú)影響,但HFOV 組患者氣壓傷發(fā)生率增加,。

俯臥位通氣可降低胸膜腔壓力梯度,提高胸壁順應(yīng)性,促進(jìn)分泌物的清除,從而改善ARDS患者的通氣。對(duì)于PaO2/FiO2<>

包括該研究在內(nèi)的Meta分析顯示,俯臥位治療可降低患者病死率,改善氧合作用,。大多數(shù)患者采用俯臥位可改善氧合并可能改善肺順應(yīng)性,。

推薦意見(jiàn)29:建議使用神經(jīng)肌肉阻滯劑(NMBAs)的時(shí)間≤48h(弱推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

NMBA 在ICU 中最普遍的適應(yīng)證是促進(jìn)機(jī)械通氣,。研究表明,與安慰劑相比,PaO2/FiO2<150mmhg的早期ards患者連續(xù)輸注順式阿曲庫(kù)銨與生存率的改善和器官功能正常時(shí)間的延長(zhǎng)相關(guān),且未增加icu>

并分析三項(xiàng)關(guān)于NMBAs在ARDS中的作用的試驗(yàn),結(jié)果顯示,短療程(≤ 48h)連續(xù)輸注NMBAs治療患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)及氣壓傷風(fēng)險(xiǎn)均降低,。

一項(xiàng)關(guān)于嚴(yán)重膿毒癥患者的RCT 顯示,在深度神經(jīng)肌肉阻滯期間,氧氣輸送、氧氣消耗及胃黏膜pH值無(wú)顯著改善,。

推薦意見(jiàn)30:對(duì)于膿毒癥導(dǎo)致的ARDS,如無(wú)組織低灌注證據(jù),推薦使用限制性液體治療策略(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量),。

ARDS患者肺水腫的發(fā)病機(jī)制包括毛細(xì)血管通透性的增加、靜水壓力的增加及膠體滲透壓的降低,。研究表明,對(duì)ARDS的限制性液體治療策略可減少患者的機(jī)械通氣時(shí)間及ICU 住院時(shí)間,且對(duì)腎衰竭發(fā)生率及病死率無(wú)顯著影響,。限制性液體策略對(duì)降低膿毒癥患者ARDS的發(fā)生率有益處,在發(fā)生膿毒性休克的12h以內(nèi),血管外肺水指數(shù)的下降意味著生存率的提高。小樣本研究顯示,對(duì)重癥患者采用限制性液體策略與采用液體正平衡策略相比,病死率更低,機(jī)械通氣時(shí)間更短,住院時(shí)間更短,。對(duì)1000例急性肺損傷的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),與開(kāi)放液體治療組相比較,限制性液體治療組患者60d病死率未見(jiàn)明顯改善,而氧合改善,肺損傷評(píng)分降低,機(jī)械通氣時(shí)間縮短,。

推薦意見(jiàn)31:對(duì)于膿毒癥導(dǎo)致的ARDS,如果無(wú)支氣管痙攣,不推薦使用β-2受體激動(dòng)劑(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。

幾項(xiàng)RCTs研究評(píng)估了β-2 受體激動(dòng)劑在ARDS患者中的使用,其中兩項(xiàng)試驗(yàn)由于無(wú)效或損傷而較早終止,。合并分析表明,β-2受體激動(dòng)劑可以減少ARDS患者的住院時(shí)間,顯著減少機(jī)械通氣天數(shù),但也導(dǎo)致心律失常和心動(dòng)過(guò)速的患者數(shù)增加,。

推薦意見(jiàn)32:對(duì)于膿毒癥導(dǎo)致的ARDS,不推薦常規(guī)使用肺動(dòng)脈置管(強(qiáng)推薦,高證據(jù)質(zhì)量)。

目前缺乏可證明使用肺動(dòng)脈導(dǎo)管治療改善患者預(yù)后的證據(jù),。兩項(xiàng)多中心隨機(jī)試驗(yàn)的合并分析未能顯示使用肺動(dòng)脈導(dǎo)管對(duì)病死率或ICU 住院時(shí)間的任何受益,。

推薦意見(jiàn)33:對(duì)于膿毒癥導(dǎo)致的呼吸衰竭患者,在可以耐受脫機(jī)時(shí),推薦使用脫機(jī)方案(強(qiáng)推薦,中等證據(jù)質(zhì)量)。膿毒癥患者計(jì)劃脫機(jī)前,推薦進(jìn)行自主呼吸試驗(yàn)(強(qiáng)推薦,高證據(jù)質(zhì)量),。

2016ATS/ACCP臨床實(shí)踐指南:機(jī)械通氣脫機(jī)推薦對(duì)機(jī)械通氣超過(guò)24h的成人患者使用低水平壓力支持進(jìn)行初始自主呼吸試驗(yàn),。每日自主呼吸試驗(yàn)可減少患者機(jī)械通氣時(shí)間和脫機(jī)持續(xù)時(shí)間。呼吸試驗(yàn)應(yīng)與自主喚醒試驗(yàn)同時(shí)進(jìn)行,。自主呼吸試驗(yàn)的成功可預(yù)示早期脫機(jī)的成功,。

脫機(jī)方案包括自主呼吸試驗(yàn)、逐步減少壓力支持和計(jì)算機(jī)輔助脫機(jī),。合并分析表明,與常規(guī)治療相比,采用方案化脫機(jī)治療的患者脫機(jī)持續(xù)時(shí)間及ICU 住院時(shí)間縮短,而ICU 病死率或重新機(jī)械通氣比率之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。

7.8　鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛

推薦意見(jiàn)34:對(duì)于需要機(jī)械通氣的膿毒癥患者,推薦應(yīng)用最小劑量的連續(xù)性或者間斷性鎮(zhèn)靜,以達(dá)到特定的鎮(zhèn)靜目標(biāo)(BPS)。

有研究表明,限制機(jī)械通氣的重癥患者鎮(zhèn)靜劑的應(yīng)用可縮短患者機(jī)械通氣時(shí)間ICU 住院時(shí)間及總住院時(shí)間,并可促進(jìn)患者的早期活動(dòng),由此可推斷膿毒癥患者也會(huì)從最小化鎮(zhèn)靜中獲益,。限制鎮(zhèn)靜劑的使用包括如下幾種方法:包含鎮(zhèn)靜評(píng)估的護(hù)理方案,、使用間歇鎮(zhèn)靜而不是持續(xù)鎮(zhèn)靜、使用阿片類藥物而避免鎮(zhèn)靜劑的使用及使用短效藥物如丙泊酚,、右美托咪定等,均證明可使需要機(jī)械通氣的患者獲益,。

7.9　血糖管理

推薦意見(jiàn)35:對(duì)于ICU 膿毒癥患者,推薦采用程序化血糖管理方案,推薦每1~2h監(jiān)測(cè)一次血糖,連續(xù)兩次測(cè)定血糖>10mmol/L時(shí)啟用胰島素治療,目標(biāo)血糖為≤10mmol/L(強(qiáng)推薦,高證據(jù)質(zhì)量),血糖水平及胰島素用量穩(wěn)定后每4h監(jiān)測(cè)一

次(BPS)。建議對(duì)有動(dòng)脈置管的患者采集動(dòng)脈血測(cè)定血糖(弱推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

多項(xiàng)RCTs結(jié)果表明,與傳統(tǒng)血糖控制(10.0~11.1 mmol/L)相比,胰島素強(qiáng)化治療(3.9~6.1mmol/L)未顯著降低ICU 患者病死率,并可顯著增加嚴(yán)重低血糖風(fēng)險(xiǎn),。一項(xiàng)針對(duì)膿毒癥患者的Meta分析結(jié)果顯示,胰島素強(qiáng)化治療對(duì)患者28d及90d病死率無(wú)顯著改善,但增加患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)。多個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)(如美國(guó)臨床內(nèi)分泌學(xué)家協(xié)會(huì),、美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì),、美國(guó)心臟協(xié)會(huì)、美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)和重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì))所公布的住院患者血糖控制的共識(shí)將葡萄糖水平定在7.8~10.0mmol/L,因?yàn)闆](méi)有證據(jù)表明7.8~10.0mmol/L的指標(biāo)與6.1~7.8mmol/L的指標(biāo)不同,。在沒(méi)有顯著低血糖

的情況下可實(shí)施更嚴(yán)格的范圍,如6.1~7.8mmol/L〔234-236〕,。應(yīng)避免與高病死率相關(guān)的高血糖(>10 mmol/L)、低血糖和血糖水平波動(dòng)較大,。

研究表明,多數(shù)患者1~2h的監(jiān)測(cè)間隔能滿足血糖的及時(shí)調(diào)整,又能避免低血糖的發(fā)生,血糖較穩(wěn)定后可延長(zhǎng)監(jiān)測(cè)時(shí)間,。由于膿毒癥患者糖代謝狀態(tài)并非相同,具體監(jiān)測(cè)間隔也應(yīng)根據(jù)具體病情判定,對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和應(yīng)用兒茶酚胺的患者需注意低血糖的發(fā)生,。

床旁末梢血糖測(cè)定的準(zhǔn)確性易受多種因素的影響,如設(shè)備類型、患者紅細(xì)胞壓積,、氧分壓及藥物影響等,。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述結(jié)果表明使用動(dòng)脈血測(cè)定血糖的準(zhǔn)確度顯著高于末梢毛細(xì)血管血。美國(guó)食品藥品管理局(FDA)及聯(lián)邦醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心(CMS)也呼吁停止重癥患者的末梢毛細(xì)管血糖測(cè)定,。

7.10　應(yīng)激性潰瘍

推薦意見(jiàn)36:對(duì)于膿毒癥及膿毒性休克患者,如果存在消化道出血危險(xiǎn)因素,推薦進(jìn)行應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防(強(qiáng)推薦,低證據(jù)質(zhì)量),。

消化道應(yīng)激性潰瘍與重癥患者的病死率相關(guān)。一項(xiàng)Meta分析顯示,預(yù)防應(yīng)激性潰瘍可降低重癥患者的消化道出血風(fēng)險(xiǎn),。針對(duì)膿毒癥患者的研究表明,應(yīng)激性潰瘍的預(yù)防不會(huì)增加患者艱難梭菌的感染風(fēng)險(xiǎn),。膿毒癥患者常出現(xiàn)消化道出血的危險(xiǎn)因素,如凝血障礙、機(jī)械通氣超過(guò)48h等,因此在有危險(xiǎn)因素的患者中預(yù)防應(yīng)激性潰瘍的獲益大于其風(fēng)險(xiǎn),。