EGFR TKIs治療非小細(xì)胞肺癌EGFR罕見突變（非20外顯子插入）新進(jìn)展

【翻譯】頡薇

【審?！繌埰?nbsp; 王軍

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院

【導(dǎo)讀】

非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變大多以19外顯子缺失及21外顯子L858R突變?yōu)橹?，而這兩個(gè)突變位點(diǎn)以外的突變統(tǒng)稱為EGFR非經(jīng)典突變或罕見突變。根據(jù)現(xiàn)有研究數(shù)據(jù),，大約10%到20%的NSCLC患者存在EGFR罕見突變,。鑒于EGFR罕見突變樣本量少且具有高度異質(zhì)性，可獲得的前瞻性數(shù)據(jù)非常少,，同時(shí)相應(yīng)的檢測技術(shù)也并不十分成熟,，因此對(duì)于合并罕見突變位點(diǎn)患者的治療仍具有很大的難度和挑戰(zhàn)性。作者綜述了目前EGFR罕見突變對(duì)不同EGFRTKIs敏感性的數(shù)據(jù),，其中重點(diǎn)研究酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)域中的主要罕見突變,，如G719X（外顯子18）、S768I（外顯子20）和L861Q（外顯子21）,，復(fù)合突變和更為罕見的突變,，建議在肺腺癌患者的治療中，應(yīng)將EGFR罕見突變檢測納入到所有的一線基因檢測中,，這將有助于根據(jù)患者的精準(zhǔn)基因分型來制定個(gè)體化治療策略,，從而改善這一部分患者的預(yù)后。

（張萍  王軍）

【引言】

EGFR突變?cè)贜SCLC中相對(duì)常見,，但它們?cè)诓煌N族中發(fā)生的幾率各不相同,，大約有10%~15%的白種人和30%~50%的亞洲人存在EGFR突變。TKIs是EGFR突變陽性晚期NSCLC患者的一線治療方案,，其療效明顯高于標(biāo)準(zhǔn)化療,。目前第一代可逆EGFR TKIs（吉非替尼和厄洛替尼），第二代不可逆ErbB阻滯劑（阿法替尼和達(dá)克替尼）以及第三代不可逆EGFR TKI（奧希替尼）已在多個(gè)國家上市,。

關(guān)于這幾種TKIs的有效性以及耐受性問題也備受關(guān)注,，目前的前瞻性試驗(yàn)表明第二代和第三代TKIs比第一代TKIs更有效。近期發(fā)現(xiàn)奧希替尼在OS上比第一代TKIs更具有優(yōu)勢,，且耐受性更好,，因此其已成為EGFR突變陽性NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)一線治療。然而對(duì)于存在EGFR罕見突變的患者而言，制定最佳治療方案仍較為復(fù)雜,。盡管不同研究對(duì)罕見突變發(fā)生率的預(yù)估各不相同,，但它們約占EGFR突變陽性的10%~20%。目前比較不同EGFR TKIs有效性的頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)主要涉及如19外顯子缺失(Del19)和21外顯子L858R點(diǎn)突變?cè)趦?nèi)的常見EGFR突變,，主要包括LUX-Lung 7 (阿法替尼vs吉非替尼),FLAURA (奧希替尼vs厄洛替尼以及吉非替尼)和ARCHER-1050 (達(dá)克替尼vs吉非替尼),。另外，LUX-Lung 3和LUX-Lung 6這兩個(gè)試驗(yàn)還比較了阿法替尼和化療在所有EGFR突變位點(diǎn)中的作用,。目前EGFR TKI相關(guān)的研究主要集中在常見突變位點(diǎn)上,，關(guān)于罕見突變位點(diǎn)的前瞻性臨床數(shù)據(jù)較少，同時(shí)相應(yīng)的檢測技術(shù)也并不成熟,，因此對(duì)于合并罕見突變位點(diǎn)患者的治療仍具有一定難度,。

酪氨酸激酶受體的結(jié)構(gòu)域由EGFR18到24外顯子編碼，突變位點(diǎn)通常位于18到21外顯子之間,，這也是對(duì)EGFR TKIs耐藥性和敏感性起到關(guān)鍵作用的區(qū)域,，所以突變位點(diǎn)的檢測一般集中在該區(qū)域。隨著下一代測序和多重聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)的發(fā)展,，使得臨床上對(duì)于罕見突變位點(diǎn)的檢出率有所提升,，此外血漿檢測方法的普及提高了那些不符合或拒絕組織活檢患者的EGFR突變位點(diǎn)的檢出率。目前癌癥數(shù)據(jù)庫的體細(xì)胞突變目錄中納入了600多個(gè)EGFR突變類型,，關(guān)于它們對(duì)致癌途徑的生物學(xué)影響以及對(duì)EGFR TKIs的敏感性或耐藥性方面，許多都是未知的,。顯而易見的是,，許多腫瘤具有只在一部分腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)的低變異等位基因頻率的“亞克隆性”EGFR突變，這些亞克隆突變可能是獨(dú)立發(fā)生的,，也可能與EGFR常見或罕見的單一突變(稱為“復(fù)雜”或“復(fù)合”突變)共存,。由于不同突變對(duì)EGFR蛋白的三級(jí)結(jié)構(gòu)影響不同，因此它們對(duì)EGFR TKIs的敏感性也不相同,。眾所周知,，20外顯子插入突變通常對(duì)經(jīng)典的EGFR TKIs不敏感，此外,，鑒于不同EGFR TKIs之間結(jié)構(gòu)和生化的差異,，可以推測出它們對(duì)單個(gè)突變的作用將是不同的。

本文羅列了目前EGFR罕見突變對(duì)不同EGFR TKIs敏感性的數(shù)據(jù),，其中重點(diǎn)研究酪氨酸激酶受體結(jié)構(gòu)域中的主要罕見突變,，如G719X、S768I和L861Q,，復(fù)合突變和更為罕見的突變,。雖然20外顯子插入是EGFR罕見突變中最常見的一類，并且具有高度異質(zhì)性，但它們?cè)诤艽蟪潭壬蠈?duì)EGFR TKIs不敏感(盡管某些特定的突變似乎對(duì)EGFR TKIs敏感,，特別是對(duì)第二代和第三代TKIs在圖1A和B中總結(jié)）,。關(guān)于NSCLC EGFR20外顯子插入突變的治療已在其他地方進(jìn)行了詳細(xì)的回顧，本文將不再討論,。

【主要罕見突變：外顯子18 G719X,、20 S768I和21L861Q突變】

除了20外顯子插入，最常見的EGFR罕見突變包括G719X(G719S,、G719A,、G719C和G719D替換)、S768I以及L861Q,，它們分別位于外顯子18,、20和21。這些突變分別約占所有NSCLC EGFR突變的3%,、1%和1%,。主要的罕見突變特別是G719X，經(jīng)常與其他EGFR突變共存,。臨床前試驗(yàn)顯示,，主要的罕見突變對(duì)第二代和第三代EGFR TKIs比第一代EGFR TKIs更敏感。

總體而言,，有關(guān)主要罕見突變敏感性的臨床前研究結(jié)果與現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)是一致的,，由于帶有EGFR罕見突變的患者通常不納入隨機(jī)試驗(yàn)，因此可獲得的前瞻性數(shù)據(jù)非常少,。LUX-Lung3和6的綜合分析,，以及LUX-Lung2的2期試驗(yàn)，納入了75名接受阿法替尼治療的罕見突變患者（表1）,，在這些患者中,，分別有18名、16名和8名患者的腫瘤存在G719X,、L861Q和S768I突變,，緩解率分別為78%、56%和100%,，中位無進(jìn)展生存期(PFS)分別為13.8,、8.2和14.7個(gè)月?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,，美國食品和藥物管理局和歐洲醫(yī)學(xué)會(huì)已經(jīng)批準(zhǔn)阿法替尼用于具有任何EGFR位點(diǎn)突變(除Del19和L858R突變之外)的NSCLC患者。

雖然III期FlAURA試驗(yàn)排除了存在罕見突變的患者,，但韓國最近的一項(xiàng)2期研究(KCSG-LU15-09)表明,，具有主要罕見突變的腫瘤患者一般對(duì)奧希替尼敏感（表1）,，G719X（n=19）、L861Q（n=9）和S768I（n=8）突變的緩解率分別為53%,、78%和38%,，中位PFS分別為8.2個(gè)月、15.2個(gè)月和12.3個(gè)月,。III期NEJ-002試驗(yàn)(吉非替尼vs化療)的亞組分析表明,，與阿法替尼和奧希替尼相比，G719X,、S768I和L861Q突變對(duì)吉非替尼的敏感性較低,，緩解率僅為20%，吉非替尼聯(lián)合鉑雙聯(lián)化療與單獨(dú)使用吉非替尼相比,，可改善PFS和OS,，卻增加了毒性，因此化療聯(lián)合EGFR TKI對(duì)EGFR罕見突變可能有效,，但還需要更深入的研究,。目前還沒有關(guān)于罕見突變對(duì)達(dá)克替尼或厄洛替尼敏感性的前瞻性數(shù)據(jù)。

來自“真實(shí)世界”的研究數(shù)據(jù)證實(shí)了第二代和第三代EGFR TKIs對(duì)主要罕見突變的作用,。最近的一個(gè)包括來自擴(kuò)大準(zhǔn)入計(jì)劃,、IIIb期試驗(yàn)、非干預(yù)性試驗(yàn)和使用阿法替尼治療罕見突變患者的病例系列研究的綜合數(shù)據(jù)庫,，其中在接受阿法替尼一線治療的315名患者中,，分別有62名、55名和10名患者存在G719X,、L861Q和S768I突變,，緩解率分別為63%、60%和63%,，中位治療失敗時(shí)間分別為14.7個(gè)月、10.0個(gè)月和15.6個(gè)月,。

一些真實(shí)世界的研究已經(jīng)評(píng)估了第一代EGFR TKIs對(duì)主要罕見突變的不同作用（表1）,，但當(dāng)主要罕見突變與常見的EGFR突變同時(shí)出現(xiàn)時(shí)，其緩解率似乎與只針對(duì)常見突變觀察到的相似,，此外,，G719X與L861Q的復(fù)合突變對(duì)第一代EGFRTKIs具有中度敏感性。一些真實(shí)世界的研究是基于相當(dāng)大的患者隊(duì)列,，例如在中國進(jìn)行的一項(xiàng)多中心回顧性研究中,，評(píng)估了接受厄洛替尼/吉非替尼治療的G719X(n=78)、L861Q(n=57)或S768I(n=7)突變患者的結(jié)果,，緩解率分別為37%,、40%和33%,，總體中位PFS為6.5個(gè)月。在另一項(xiàng)規(guī)模較小的臺(tái)灣研究中,，攜帶G719X(n=15)和L861Q(n=15)患者的緩解率分別為53%和60%,。其他在中國進(jìn)行的真實(shí)世界的研究內(nèi)容大體上是一致的，對(duì)于存在主要EGFR罕見突變的患者,，第一代EGFR TKI的緩解率為(21%-47%),，PFS(中位數(shù)6.0-8.9月)。一些真實(shí)世界的研究嘗試比較不同EGFR TKIs對(duì)存在罕見突變患者的作用,，例如中國的一項(xiàng)單中心回顧性分析比較了厄洛替尼/吉非替尼(n=14)和阿法替尼(n=10)對(duì)存在G719X/L861Q/S768I突變患者的療效,，雖然患者例數(shù)較少，但應(yīng)用厄洛替尼/吉非替尼患者的PFS(2.6個(gè)月)低于阿法替尼（18.3個(gè)月,；p=0.12）,，緩解率分別為57%和70%。

最近的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)估了51名應(yīng)用奧希替尼的罕見突變患者,，其中20人從未接受過任何系統(tǒng)性治療,，在這項(xiàng)分析中，G719X（n=4）和L861Q（n=10）患者的中位治療時(shí)間分別為5.8個(gè)月和19.3個(gè)月,。個(gè)案研究表明,，在真實(shí)世界中，奧希替尼對(duì)主要EGFR罕見突變的患者有效,，例如最近的一項(xiàng)研究表示奧希替尼對(duì)一名存在S768I突變的軟腦膜轉(zhuǎn)移患者有效,。

根據(jù)現(xiàn)有的臨床前和臨床數(shù)據(jù)，由于阿法替尼和奧希替尼的體外效能比第一代TKI更高,，而且作用較一致,，因此我們建議將阿法替尼或奧希替尼作為未接受過治療且存在主要罕見突變患者的一線治療。然而在缺乏對(duì)于罕見突變患者的頭對(duì)頭比較數(shù)據(jù)的情況下,，治療選擇最終將基于醫(yī)生的偏好,，且可能受到外部因素的影響，如可獲得性,、耐受性,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)活動(dòng)、伴隨EGFR突變的存在,，以及獲得性耐藥后二線治療選擇的潛在可用性,，其中潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)是一個(gè)需要考慮的重要因素。最近的一項(xiàng)規(guī)模較小的研究表明,，在發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的EGFR突變陽性的NSCLC患者中,，EGFR罕見突變相對(duì)常見(54%)，盡管奧希替尼和阿法替尼對(duì)EGFR突變陽性的NSCLC患者的腦轉(zhuǎn)移均有效,，并可降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn),，但關(guān)于它們對(duì)存在罕見突變的腦轉(zhuǎn)移瘤的作用,，可獲得的數(shù)據(jù)有限，只有一項(xiàng)小型患者病例系列分析報(bào)告表示這兩種藥物在這種情況下都有效,，但仍需要更多的數(shù)據(jù)去印證,。

其中需要考慮的重要因素是耐受性和患者可能發(fā)生的不良事件(AEs)，這取決于他們的整體健康狀況,。一般來說,，與第一代或第三代TKIs相比，阿法替尼似乎與某些發(fā)生率更高的不良反應(yīng)有關(guān),，特別是腹瀉和皮疹/痤瘡,。目前仍缺乏阿法替尼和奧希替尼療效對(duì)比的頭對(duì)頭的臨床研究，但奧希替尼的毒性相對(duì)較低,，這可能與奧希替尼對(duì)野生型EGFR基因抑制活性較低有關(guān),，這對(duì)關(guān)于阿法替尼耐受劑量方案的調(diào)整有所幫助。然而值得注意的是,，在LUX-Lung7和FlAURA中,，由于治療相關(guān)不良反應(yīng)而中止的情況相似(分別為6%和10%)，這表明減小劑量和對(duì)癥支持治療可以有效減輕接受阿法替尼治療的患者所發(fā)生的不良反應(yīng),。然而,，在個(gè)別存在罕見突變患者的治療選擇時(shí)，先前對(duì)耐受性的了解是極為重要的,，特別是現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明,，多種EGFR TKI可能對(duì)一種特定突變類型而言均有效。

【其他EGFR罕見突變】

雖然數(shù)據(jù)有限,，但總的來說,，在臨床前研究中，“其他”罕見突變(即未歸類為20外顯子插入或de novo T790M的突變)對(duì)阿法替尼和奧希替尼的敏感性似乎比第一代EGFR TKI更高,，但不同突變的相對(duì)敏感度差別很大,，隨后將詳細(xì)介紹其他罕見突變的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)。

18外顯子(G719X除外)

除G719X外,，在NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)的其他18外顯子罕見突變包括E709X(~0.3%)和18外顯子缺失(Del18)(~0.3%),。E709X通常作為復(fù)合突變的一部分出現(xiàn)，在臨床前研究中,，它對(duì)阿法替尼的敏感性比其他TKI更高，有關(guān)E709X對(duì)EGFR TKIs的敏感性的臨床數(shù)據(jù)很少,。在兩項(xiàng)回顧性分析中,，第一代TKI對(duì)E709X突變患者(主要作為復(fù)雜突變的一部分；n=8和n=18)有效(緩解率分別為53%和50%,；中位PFS=6.2%),。在阿法替尼罕見突變數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)其對(duì)8名E709X患者(其中5名接受了預(yù)處理)中的3名患者有效,。目前該位點(diǎn)沒有關(guān)于奧希替尼的數(shù)據(jù)。

在阿法替尼罕見突變數(shù)據(jù)庫中發(fā)現(xiàn)了兩名攜帶Del18突變的患者,，阿法替尼對(duì)這兩名患者均有效,，相比之下，接受第一代EGFR TKIs治療的4名患者中,，只有1名有效,。作為KCSG-LU15-09的2期試驗(yàn)的一部分，一名攜帶Del18的患者接受了奧希替尼的治療,，但并沒有效果,。

19外顯子

19外顯子罕見突變包括罕見的替代突變，如L747P/S,、插入缺失以及包括L747_A750>P和諸如I744_K745KIPVAI的插入,，這些罕見突變似乎對(duì)EGFR TKI的敏感性不同，這也進(jìn)一步突顯了精準(zhǔn)基因檢測以及對(duì)19外顯子突變進(jìn)行細(xì)分的重要性?，F(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)表明,，L747P/S突變對(duì)第一代EGFR TKIs具有耐藥性，但可能對(duì)阿法替尼敏感,，在一項(xiàng)包含5名患者的研究中,，阿法替尼對(duì)其中4名患者有效。此外在KCSG-LU15-09試驗(yàn)中,，有一名患者存在L747S突變,，且奧希替尼治療有效。

   雖然插入缺失被歸類為Del19突變,，但它們對(duì)EGFR TKI的敏感性不同,，例如與常見的Del19突變相比，L747_A750>P突變應(yīng)用厄洛替尼的預(yù)后較差,。最近的一項(xiàng)研究表明,阿法替尼對(duì)外顯子19 插入缺失突變(n=4,不包含L747_A750> P)有效,，但PFS與經(jīng)典的Del19突變相比要短。

20外顯子（不包含S768I和T790M）

除了S768I,，還有許多其他的外顯子罕見突變,，包括L774X、R776X,、V786M 和 Q787Q,。與第一代TKI相比，此類罕見突變對(duì)阿法替尼和奧希替尼的臨床前數(shù)據(jù)顯示敏感性更高,，但這一部分的臨床數(shù)據(jù)較少,。

21外顯子（不包含L861Q）

總的來說，在臨床前研究中,，極其罕見的21外顯子突變似乎對(duì)阿法替尼和奧希替尼比第一代TKIs更敏感,，但這一方面臨床數(shù)據(jù)很少,，不過報(bào)告了阿法替尼對(duì)攜帶L858M、21外顯子缺失,、H870R 和L861P的患者有效,。最近一篇關(guān)于對(duì)吉非替尼耐藥患者的研究，該患者具有復(fù)合突變,，包括 R670W（17外顯子）,、H833V和H835L，隨后應(yīng)用的阿法替尼對(duì)該患者有效（PFS > 7 個(gè)月）,，但對(duì)奧希替尼產(chǎn)生獲得性耐藥,。據(jù)我們所知，尚無評(píng)估奧希替尼作為罕見21外顯子突變的一線治療臨床數(shù)據(jù),，然而臨床前數(shù)據(jù)表明此類突變對(duì)奧希替尼具有較高的敏感性,。

【復(fù)合突變】

隨著敏感度檢測技術(shù)的發(fā)展，復(fù)合突變的發(fā)生率似乎比以前認(rèn)為的要高得多,，最近的數(shù)據(jù)表明,，高達(dá)25%的EGFR突變陽性的NSCLC患者存在復(fù)合突變，這些通常包括克隆驅(qū)動(dòng)突變和亞克隆突變,。這種突變可能在治療期間增加,，且在某些情況下可能對(duì)第一代TKIs產(chǎn)生獲得性耐藥。

復(fù)合突變對(duì)EGFR TKIs的敏感性或耐藥性在很大程度上受伴隨突變的影響,，如果已知這兩種突變都對(duì)特定的 EGFR TKI 敏感,，則敏感性通常與對(duì)單個(gè)罕見突變的敏感性相當(dāng)，相反,，敏感和拮抗突變的共存會(huì)降低對(duì)藥物的敏感性,。在體外，與只存在L858R突變相比,，Q787R + L858R和H870R + L858R 雙突變對(duì)吉非替尼的敏感性減低,。臨床前研究表明，與第一代或第三代TKIs相比,，第二代EGFR TKIs在復(fù)合突變中更有效,。迄今為止對(duì)EGFR復(fù)合突變（兩種罕見突變）進(jìn)行的最全面的臨床前分析，評(píng)估了基于細(xì)胞試驗(yàn)的69例不同組合對(duì)不同 EGFR TKIs（厄洛替尼,、吉非替尼,、阿法替尼和奧希替尼）的相對(duì)敏感性。這些突變中,，其中37例對(duì)厄洛替尼/吉非替尼敏感,，對(duì)于其他突變，作者建議18例應(yīng)用阿法替尼，4例應(yīng)用奧希替尼,，6例應(yīng)用阿法替尼/奧希替尼，3例應(yīng)用新藥研發(fā),。阿法替尼主要被推薦用于涉及 E709X,、S768I 或 G719X的復(fù)雜突變，奧希替尼通常被推薦用于在耐藥環(huán)境中涉及T790M的復(fù)雜突變,。在這69例復(fù)合突變中,，62例對(duì)阿法替尼高度敏感（涉及T790M的復(fù)合突變不敏感），45例對(duì)奧希替尼高度敏感,。

對(duì)于復(fù)合突變的治療應(yīng)基于已知突變位點(diǎn)的敏感性/耐藥性,，特別是伴隨突變。然而,，由于復(fù)合突變具有高度異質(zhì)性,，且通常涉及極其罕見的突變，因此缺乏可參考的臨床數(shù)據(jù),。在阿法替尼罕見突變數(shù)據(jù)庫中,，40例接受一線阿法替尼治療的患者為復(fù)合突變（兩個(gè)或多個(gè)罕見突變；兩名患者也有一個(gè)共同突變）28,，在這些患者中,，26名至少存在一個(gè)主要的罕見突變，在可評(píng)估的患者中,，緩解率為77%,，中位有效持續(xù)時(shí)間為16.6個(gè)月；而在那些包含主要罕見突變位點(diǎn)的復(fù)合突變患者中,，緩解率為78%,，中位有效持續(xù)時(shí)間為17.1個(gè)月。關(guān)于奧希替尼的數(shù)據(jù)較少,，在KCSG-LU15-09 的II期試驗(yàn)中,，四例患者存在復(fù)合突變（兩名為G719X +L861Q，兩名為S768I + G719X）,，奧希替尼對(duì)其中三例有效,。一些真實(shí)世界的研究表明，具有復(fù)合突變的患者可能對(duì)第一代EGFR TKIs敏感,。在一個(gè)由46例復(fù)合突變患者組成的異質(zhì)性隊(duì)列中,，分別接受吉非替尼 (n = 25)、厄洛替尼 (n= 10) 或阿法替尼 (n =11) 治療,，中位PFS為12.3個(gè)月,，中位OS為31.0個(gè)月。然而如果復(fù)合突變包含共同突變（中位PFS= 12.9個(gè)月；中位OS =35.1個(gè)月）,，其結(jié)果比不包含共同突變的情況（中位PFS = 7.9個(gè)月,；中位OS = 15.0個(gè)月）要好。在另一項(xiàng)規(guī)模較小的研究中,，7例接受厄洛替尼治療的患者緩解率為86%,。同樣，在一項(xiàng)針對(duì)11例患者的韓國隊(duì)列研究中,，其中例患者具有兩種罕見位點(diǎn)的復(fù)合突變（8例具有主要的罕見突變：G719X +其他 [n =6],；S768I+其他 [n = 2])，緩解率為82%,，中位PFS為5.1個(gè)月,。然而，其他研究表明,，除了Del19和L858R,，罕見突變的存在會(huì)降低對(duì)第一代EGFR TKIs的敏感度。在一項(xiàng)回顧性分析中,，吉非替尼對(duì)復(fù)合突變患者（n = 11）的緩解率僅為18%,。在另一項(xiàng)研究中，復(fù)合突變患者（n = 20）的緩解率和中位PFS分別為60%和5.3個(gè)月,，而只存在Del19或L858R患者的緩解率和中位PFS分別為74%和8.5個(gè)月,。總體而言,，有證據(jù)表明,，盡管在某些情況下第一代TKIs是一種有效的治療選擇，但對(duì)于存在復(fù)合突變的患者,，應(yīng)考慮使用阿法替尼或奧希替尼,。鑒于復(fù)合突變的廣泛異質(zhì)性和臨床數(shù)據(jù)的普遍缺乏，臨床醫(yī)生應(yīng)先查閱可參考的數(shù)據(jù)庫并針對(duì)不同突變位點(diǎn)敏感性的差異,，再對(duì)患者制定個(gè)體化的治療方案,。

【結(jié)論和建議】

精確識(shí)別EGFR突變類型和等位基因變異頻率對(duì)于臨床決策至關(guān)重要，同時(shí)需要認(rèn)識(shí)到EGFR突變的異質(zhì)性和復(fù)雜性,，并對(duì)罕見和復(fù)合突變采用更靈敏,、更全面的檢測方法。然而,，鑒于EGFR罕見突變具有高度異質(zhì)性且發(fā)生率通常較低,，目前尚無前瞻性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來比較不同EGFR TKIs 或化療的療效，因此尚未確定最佳的一線治療方案,。盡管如此,，我們建議基于目前僅有的數(shù)據(jù),，將阿法替尼或奧希替尼作為主要EGFR罕見突變可能的一線治療選擇。事實(shí)上,，根據(jù)對(duì)LUX-Lung 2,、3 和6 中36名患者的亞組分析，阿法替尼已被批準(zhǔn)用于治療具有非耐藥性罕見突變的NSCLC患者,。但由于這些突變發(fā)生率較低,，目前的證據(jù)水平還不夠。因此對(duì)于極其罕見的突變,，在治療的選擇上很大程度仍然是主觀的，目前臨床醫(yī)生可通過可用的體外,、計(jì)算機(jī),、臨床前和臨床證據(jù)以及耐受性數(shù)據(jù)來制定治療方案。

奧希替尼是目前唯一獲批的涉及T790M復(fù)合突變的TKI,。關(guān)于存在20外顯子插入突變的患者可參加臨床試驗(yàn),，從而進(jìn)一步地探索這一部分人群的治療方案。迄今為止有限的臨床數(shù)據(jù)表明,，存在E709X,、L747P/S、Del18罕見突變和某些19外顯子插入缺失突變可能對(duì)阿法替尼或奧希替尼敏感,，但這一部分的前瞻性臨床數(shù)據(jù)有限,，其中阿法替尼罕見突變數(shù)據(jù)庫(www.uncommonegfr mutations.com)、MyCancerGenome(www.mycancergenome.org)和OncoKB (www.oncokb.org) 或許能提供阿法替尼或奧希替尼在療效方面的數(shù)據(jù),。

【文獻(xiàn)來源】

Recent Advances on the Roleof EGFR Tyrosine Kinase Inhibitors in the Management of NSCLC With Uncommon,Non Exon 20 Insertions, EGFR Mutations.J Thorac Oncol. 2021 May; 16(5): 764-773.  doi: 10.1016/ j.jtho. 2020.12.002.

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（責(zé)任編輯：包永興）