文章來源：中華內分泌代謝雜志, 2017,33(05): 363-366

作者：中國醫(yī)師協(xié)會內分泌代謝科醫(yī)師分會

格列喹酮口服吸收迅速完全,，血藥濃度2～3 h達峰值,，平均半衰期1.5 h，降糖持續(xù)時間為5～8 h,；其代謝途徑95%經糞便排泄,，僅5%經腎臟排泄；格列喹酮在肝臟中經羥基化被代謝為大量非活性代謝產物,，該代謝過程在肝功能不全患者體內仍可進行,，且長期應用亦不影響肝膽疾病患者的肝功能；由于代謝產物無活性,，不易產生藥物蓄積作用,，具有很高的安全性。格列喹酮藥代動力學不受血糖,、年齡,、腎功能的影響。

格列喹酮通過與胰島β細胞膜上磺脲受體結合促進胰島素分泌^[4],，該結合作用短效可逆,，避免了對細胞的持續(xù)刺激，降低了發(fā)生低血糖的風險,。動物試驗和臨床研究均證實,，格列喹酮可有效控制餐后血糖(PPG)及血糖波動，促胰島素分泌的達峰時間為30～60 min,，在120～180 min后逐漸下降,，可見格列喹酮通過促進胰島素早期時相分泌，較好地模擬生理胰島素分泌模式,，同時降糖作用維持時間適中,，可避免下餐前低血糖^[5,6,7],。研究表明，格列喹酮還可有效改善β細胞功能障礙,，改善胰島素抵抗^[8],，增強胰島素敏感性，其作用機制與增強PPAR靶基因的表達有關^[9,10],。另外,，格列喹酮還可通過增加外周組織細胞上胰島素受體的數(shù)目^[3]、促進肌細胞葡萄糖攝取^[11]等胰外作用協(xié)同降低血糖,。

格列喹酮可有效降低尿白蛋白排泄率^[12],，并能夠抑制NF-κB及其下游炎癥因子的激活，抑制糖基化終產物誘導的人腎系膜細胞RANTES的表達和分泌,，從而減緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展^{[13,14,15,16]},。

格列喹酮對胰島β細胞具高度選擇性，對心肌細胞,、血管平滑肌細胞親和力弱,，因此安全性更高^[17]。動物研究顯示,，格列喹酮具有抗血小板聚集的活性^[18],，抗動脈粥樣硬化，改善血脂指標,，對體重無影響^[19],。

1．格列喹酮單藥治療降糖有效性及安全性

我國一項使用格列喹酮4.5年的回顧性分析結果顯示：格列喹酮單藥治療2型糖尿病，HbA_1C降幅1.31%,，PPG降幅4.88 mmol/L，空腹血糖(FPG)降幅3.88 mmol/L^[20],。而格列喹酮早期的隊列研究結果顯示：服用格列喹酮的患者僅有0.13%發(fā)生輕度低血糖事件,，無嚴重低血糖發(fā)生^[3]?？梢姼窳朽獑嗡幹委熌軌蛉婵刂苹颊哐?，并具有良好的安全性和耐受性。

國內一項涉及10家醫(yī)療機構,、2型糖尿病患者的多中心,、自身對照臨床試驗對格列喹酮的量效關系研究顯示，2/3的患者使用30～120 mg/d,，若血糖控制不佳可增加劑量,，平均劑量為112 mg/d^[21]。即使劑量增加至270 mg/d也無更多低血糖反應發(fā)生^[22],。提示在一定劑量范圍內,，格列喹酮降糖作用呈劑量依賴性,。

建議：(1)格列喹酮對2型糖尿病患者各項血糖指標均有很好的控制作用，可作為2型糖尿病降糖選擇的一線用藥之一,；對于主要以PPG升高為主的,，或新發(fā)2型糖尿病患者，格列喹酮可作為磺脲類藥物的優(yōu)先選擇,。(2)格列喹酮臨床處方劑量范圍為15～180 mg/d,，根據(jù)長期臨床使用經驗，在綜合考慮患者耐受程度及經濟情況等條件的前提下,，推薦使用格列喹酮單藥治療90 mg/d(30 mg, Tid)能夠盡快使血糖達標,；若患者控糖效果不理想，可綜合考慮患者基本情況增加臨床處方劑量,，推薦最大劑量180 mg/d(60 mg, Tid),。

2．格列喹酮聯(lián)合治療降糖有效性及安全性

(1)格列喹酮與二甲雙胍聯(lián)合：

一項多中心、隨機,、開放,、平行分組對照研究顯示：格列喹酮在單藥和(或)聯(lián)合治療失敗的2型糖尿病患者中與二甲雙胍聯(lián)合治療14周后，平均HbA_1C下降1.7%,，HbA_1C<>_1C<7.0%的達標率分別為25.71%及42.86%,，均高于阿卡波糖聯(lián)合二甲雙胍組；格列喹酮組對ppg降低幅度達4.75 mmol/l,，是阿卡波糖組的2倍以上,；對fpg降低幅度為1.0=''>^[23]。

(2)格列喹酮與胰島素聯(lián)合：

格列喹酮與中效胰島素聯(lián)合治療降低患者HbA_1C,、PPG及FPG的效果優(yōu)于預混胰島素組(P<>^[24],。

(3)格列喹酮與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)合：

格列喹酮與阿卡波糖聯(lián)合治療老年2型糖尿病患者的研究結果顯示：聯(lián)合用藥對PPG及FPG的降幅均大于單用阿卡波糖，同時由于藥物劑量減少,，胃腸道不適等不良反應發(fā)生率明顯降低,，且無一例出現(xiàn)低血糖反應^[25]。

(4)格列喹酮與二肽基肽酶-Ⅳ抑制劑(DPP-4i)聯(lián)合：

格列喹酮與西格列汀聯(lián)合治療初診2型糖尿病患者的研究結果顯示：聯(lián)合用藥治療后患者平均血糖為FPG 6.5 mmol/L,、PPG 7.3 mmol/L,、HbA_1C 6.2%，降糖效果優(yōu)于單用西格列汀(P<>^[26],。

(5)格列喹酮與噻唑烷二酮類(TZDs)聯(lián)合：

格列喹酮等磺脲類藥物與羅格列酮聯(lián)合應用治療2型糖尿病患者的研究結果顯示,，可有效降低HbA_1C、PPG及FPG(P<>^[27],。

建議：對于應用基礎胰島素或其他口服降糖藥不能有效控制血糖的患者,，格列喹酮可與多種降糖藥物聯(lián)合使用，通過機制互補增加降糖作用,，降低不良反應,。一般不推薦與餐時胰島素或其他促泌劑聯(lián)用,。

1．老年患者

對于格列喹酮治療平均年齡60歲老年患者、近4年半的回顧性分析中,，格列喹酮單藥及聯(lián)合治療1年后,，HbA_1C下降1.7%，PPG下降6.38 mmol/L,，F(xiàn)PG下降4.45 mmol/L(P<>P<>^[28],。

建議：格列喹酮治療老年2型糖尿病患者低血糖發(fā)生率較低，且調整劑量方便,，推薦作為老年2型糖尿病患者磺脲類藥物的優(yōu)先選擇之一,。

2．慢性腎病(CKD)1～5期患者

老年男性2型糖尿病早期腎病患者[尿白蛋白/肌酐比值(ACR)≥30 μg/mg，血肌酐(SCr)<177.8>^[29],。甚至UAE明顯降低,，SCr水平呈下降趨勢，內皮素(ET),、血栓因子2(TXB2)降低,，一氧化氮(NO)濃度、前列腺素F1α(PGF1α)升高,，意味著格列喹酮通過減少血小板聚集,，改善腎血管收縮狀態(tài)，糾正缺血和炎癥,，增加腎血流量,，實現(xiàn)腎功能改善作用^[30]。

建議：2015年《2型糖尿病合并慢性腎臟病口服降糖藥用藥原則中國專家共識(2015)》建議格列喹酮在2型糖尿病合并CKD1～3b期(GFR≥30 ml/min)患者中可用,，GFR<60>^[31],；2010年《美國綜合臨床腎臟病學》推薦格列喹酮在CKD1～5期全程均可使用^[32]；2015年歐洲腎臟最佳臨床實踐(European Renal Best Practice, ERBP)頒布了《糖尿病合并慢性腎臟病3b期或以上(DM-CKD3b～5)患者的診療指南》,，建議格列喹酮用于CKD1～5期,，全程均不需要劑量調整^[28]；格列喹酮可有效降低蛋白尿水平,，延緩或逆轉糖尿病腎病的進一步進展；格列喹酮在老年2型糖尿病合并腎病患者中降糖安全有效,。

格列喹酮是具有腎臟保護作用的胰島素促泌劑,，降糖效果明確，低血糖風險低,，不影響體重,。單藥治療可全面降糖，亦可與其他非胰島素促泌劑廣泛聯(lián)合,，劑量調整方便,，利于個體化治療,，價格合理。主要適用人群為2型糖尿病患者,，包括：PPG升高為主的2型糖尿病患者,、老年患者和CKD各期患者。由此,，格列喹酮可作為中國2型糖尿病患者降糖治療的一線用藥[33],。