看了題目就知道這個研究涉及一組試驗組是采用鉑二聯(lián)化療+貝伐再加上阿特珠單抗,，這種四藥聯(lián)合,，看起來可謂強勁。這一豪華方案的組合在臨床應(yīng)用上有什么依據(jù)嗎？其實從作用機理上講,，貝伐單抗的抗VEGF,，對免疫調(diào)節(jié)亦有一定作用，表現(xiàn)在兩個層面,，第一是血管重構(gòu)（血管正?；饔茫┰鰪奣細胞腫瘤浸透，營造免疫炎性環(huán)境,，第二是對髓系來源的抑制細胞以及調(diào)節(jié)T細胞有減弱作用,，激活DC細胞以及使其成熟化。與此同時化療對腫瘤細胞的殺傷作用,，將暴露出更多的腫瘤抗原,，有利于增強免疫治療相關(guān)的識別作用。因此有理由假設(shè)這一四藥組合的方案,，具有較強的協(xié)同增效作用（圖1）,。

圖1. IMpower 150 研究 - 化療、抗血管生成,、免疫之間的協(xié)同關(guān)系

本研究設(shè)計與仍為三組隨機對照,，入組的患者均為未經(jīng)化療的IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的非鱗狀NSCLC，分層因素與之前的IMpower131研究相似,，包括對性別,、PD-L1表達狀態(tài)以及肝轉(zhuǎn)移情況做出分層分析。三組治療所采用的方案如下：A組使用紫杉醇+卡鉑聯(lián)合阿特珠單抗誘導(dǎo)治療4-6周期,，然后以阿特珠單抗單藥進行原藥維持治療直至疾病進展或無臨床獲益為止,；B組則采用之前說的豪華四藥組合，一線誘導(dǎo)階段在A組的基礎(chǔ)上加用貝伐單抗,，隨后的維持階段使用阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗的兩藥序貫進行維持直至疾病進展或無臨床獲益為止,；C組采用與之前兩組同樣的化療基礎(chǔ)方案，并使用抗血管生成藥物與之聯(lián)合進行維持治療,，但該組未應(yīng)用免疫治療,。本研究將C組作為本研究的對照組。研究中涉及貝伐單抗的用量為15mg/kg IV q3w,，其他藥物計劃使用劑量強度與IMpower131完全一致（圖2）,。

圖2. IMpower 150 研究 - 方案設(shè)計

研究總計入組患者1202例，其中13%的患者檢測有驅(qū)動基因突變,，即EGFR/ALK陽性,，這部分患者經(jīng)相應(yīng)TKI治療失敗或不耐受，此外87%的患者均為野生型,，稱為ITT-WT型,，其中依據(jù)Teff情況-包含PD-L1及其表達分析,、CXCL9、IFNγ等幾個維度的組合,，分為Teff-high WT和Teff-low WT,。本研究將對ITT-WT、Teff-high WT兩組的人群作為PFS的首要觀察組,，同時將ITT-WT組的OS結(jié)果也作為首要研究終點之一,。次要研究重點包括全組患者ITT人群的PFS、OS,、PD-L1表達情況的分層PFS,、DOR、安全性等,。

圖3. IMpower 150 研究 - 患者分層與相應(yīng)的觀察終點

三組中,，患者的基線特征相對比較均衡，60%為男性,，約80%的患者為既往吸煙或正在吸煙的患者，大部分患者沒有肝轉(zhuǎn)移,，Teff-high的患者人群在三組中約占37%-44%,，PD-L1表達陽性、陰性的患者比例大約各占50%,，陽性人群中有三分之一的患者是TC3 or IC3（圖4）,。

圖4. IMpower 150 研究 - 患者基線特征

在ITT-WT人群中比較B組和C組的PFS以及OS差異可以看出，在化療聯(lián)合抗血管生成治療（C組）的基礎(chǔ)上,，再加上阿特珠單抗作為免疫治療聯(lián)合使用（B組）,，可以顯著延長患者的中位PFS，C,、B兩組的中位PFS分別為8.3個月對6.8個月（p<>

圖5. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 B組 vs C組 PFS

圖6. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 B組 vs C組 OS

對生存數(shù)據(jù)進行亞組分析,，在紫杉卡鉑加貝伐的基礎(chǔ)上增加阿特珠單抗對生存的影響因素中，PD-L1表達程度越高,，患者有更加獲益的趨勢（圖7）,。

圖7. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 B組 vs C組 OS森林圖

PD-L1高表達人群的中位OS數(shù)值差異最為顯著，B組對C組為25.2個月對15.0個月,，其他區(qū)別的數(shù)字見下圖（圖8）,。

圖8. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 PD-L1表達狀態(tài)亞組OS曲線

除此之外，在ITT-WT人群中,，在含鉑雙藥化療的基礎(chǔ)上,，單獨加用阿特珠單抗并進行維持治療（A組），與單獨加用貝伐珠單抗并進行維持治療（C組）,，OS結(jié)果孰優(yōu)孰劣,？

圖9. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群 A組 vs C組 OS曲線

雖然A組較C組的中位OS有所延長,，19.4個月對比14.7個月，但兩組差異并沒有達到統(tǒng)一學(xué)意義（p=0.2041）（圖9）,。

圖10. IMpower 150 研究 - ITT-WT人群肝轉(zhuǎn)移的生存對比

在有肝轉(zhuǎn)移的ITT-WT人群中,，以C組中位9.1個月的生存時間做對照，單獨換用加阿特珠單抗并沒有較C組有任何生存優(yōu)勢,，最佳的方案還是在紫杉醇卡鉑+貝伐的基礎(chǔ)上再加用阿特珠單抗（B組）,，其OS可長達13.2個月（圖10）。

圖11. IMpower 150 研究 - ITT-突變?nèi)巳?生存分析

少數(shù)入組患者中檢測有EGFR/ALK陽性,，但接受過至少一種TKI治療失敗或不耐受,，這些患者本身預(yù)后相對于野生型人群更好，這里以單獨使用化療聯(lián)合貝伐（C組）的生存時間17.5個月為對照,，同樣看到四藥聯(lián)合組（B組）對這些患者的治療方面,，OS具有優(yōu)勢，中位OS有望超越30個月,。

圖12. IMpower 150 研究 - ITT全組OS B組 vs C組

全組人群（ITT）,，B組 vs C組的中位OS為19.8個月對14.9個月。即非鱗癌患者采用一線化療+貝伐聯(lián)合阿特珠單抗,，并使用貝伐和阿特珠單抗進行雙藥維持,，降低死亡風(fēng)險24%，可能是目前對于非鱗癌患者初治的最好選擇,。

圖13. IMpower 150 研究 - ITT全組OS B組 vs C組

其他次要終點,，包括客觀緩解率ORR、持續(xù)緩解時間DOR,，在總體人群中對三種方案進行比較,，也是B組最強，ORR達到56%,，DOR為11.5個月,。如果以PD-L1分層，含阿特珠單抗的A組,、B組,，很明顯隨著PD-L1表達的增加，患者可獲得更高的緩解率以及更長的疾病緩解時間,，尤其是在PD-L1高表達組使用四藥聯(lián)合的豪華方案,，患者治療效果最佳，ORR可高達69%,，并且持續(xù)緩解的時間接近兩年,，達到22.1個月（圖13）。

圖14. IMpower 150 研究 - 安全性數(shù)據(jù)

安全性方面（圖14）,，比較A組治療和B組治療,，免疫相關(guān)的irAE發(fā)生率均接近,，整體不良反應(yīng)，包括嚴重的AE發(fā)生率,，沒有明顯提高,。安全性整體可控，且未出現(xiàn)新的不良事件,。

回顧IMpower131研究：

【ASCO 2018】詳解PD-L1阿特珠單抗（Atezolizumab）的兩項最新肺癌研究（上）：IMpower131