帕金森病(Parkinson′s disease)是一種老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病。隨著病程進(jìn)展,，帕金森病患者的運動能力顯著下降,，同時合并多種非運動癥狀^[1]。中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性變性丟失和紋狀體多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)行性衰減是帕金森病的主要病理基礎(chǔ),。盡管左旋多巴等藥物治療措施可以有效改善患者的運動癥狀,，然而隨著病程進(jìn)展，帕金森病患者逐漸出現(xiàn)言語不清,、吞咽困難,、步態(tài)平衡障礙等軸性運動癥狀和進(jìn)行性的認(rèn)知障礙等非運動癥狀^[2]。這些臨床癥狀對左旋多巴藥物治療效果較差(左旋多巴無效癥狀,，L-dopa nonresponsive symptoms),，是影響進(jìn)展期帕金森病患者生活質(zhì)量和生存壽命的重要因素。有研究結(jié)果提示,，這些癥狀的出現(xiàn)可能與黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性以外的其他病因和病理變化有關(guān)^[3],。腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指顱內(nèi)小動脈、微動脈,、毛細(xì)血管,、小靜脈和動靜脈吻合支病變所引起的一組臨床、神經(jīng)影像和病理改變的綜合征。隨著神經(jīng)影像技術(shù)的發(fā)展,，人們對CSVD的認(rèn)識度逐漸升高,。CSVD是常見的腦血管病類型，好發(fā)于老年人群,。近年來相關(guān)研究也不斷證實,，帕金森病與CSVD存在共患病的情況。研究發(fā)現(xiàn),，CSVD與社區(qū)老年人出現(xiàn)輕度帕金森病樣體征(mild parkinsonism sign, MPS)^[4],、帕金森病患者的運動癥狀和部分非運動癥狀的進(jìn)展密切相關(guān)。我們將回顧近年來相關(guān)的臨床研究,，從CSVD患者帕金森病的發(fā)生情況,、帕金森病患者CSVD的發(fā)生情況、影響帕金森病患者發(fā)生CSVD的因素,、帕金森病患者伴發(fā)CSVD的臨床特征幾個方面進(jìn)行綜述,，以進(jìn)一步明確帕金森病與CSVD的關(guān)系，為今后帕金森病臨床干預(yù)和研究提供新的方向,。

二,、帕金森病患者中CSVD的發(fā)生情況

CSVD亞型在帕金森病患者腦內(nèi)的出現(xiàn)率和分布部位各有不同。據(jù)報道,，50歲以上的帕金森病患者腦內(nèi)紋狀體區(qū)無癥狀性LI的檢出率可達(dá)50%^[8]，在帕金森病患者中,，LI和腔隙灶主要分布在紋狀體區(qū)^[8],。帕金森病患者伴發(fā)腦WMH的比例在40%左右^[9]，主要分布在皮質(zhì)下和側(cè)腦室旁,。帕金森病患者伴發(fā)腦微出血的比例為15.79%～17.7%^[10,11],，多分布在腦深部灰質(zhì)和幕下結(jié)構(gòu)。EPVS在帕金森病患者中的出現(xiàn)率目前尚不明確,，相關(guān)研究較少,，目前認(rèn)為EPVS多見于基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心等部位,。值得注意的是,，CSVD的不同亞型罕有單獨出現(xiàn)，1例帕金森病患者的頭顱MRI往往可以同時觀察到幾種CSVD亞型,。部分亞型的發(fā)生可能存在相關(guān)性,，如腦微出血與WMH的嚴(yán)重程度常呈一致性，提示兩者可能存在共同的血管病變機制^[12],。

多項研究不斷證實帕金森病患者可以伴發(fā)CSVD,，帕金森病患者伴發(fā)CSVD的比例可高達(dá)76%^[13]，但是帕金森病患者較健康人群是否更容易出現(xiàn)CSVD,，目前尚無定論,，不同的研究結(jié)果也不一致，推測其可能與研究樣本量,、帕金森病患者和健康群體特征以及CSVD的評價方法不一致有關(guān),。

三、影響帕金森病患者伴發(fā)CSVD的因素

帕金森病與CSVD共患病的病因和機制尚不明確,。研究發(fā)現(xiàn),，帕金森病患者特有的生活習(xí)慣、臨床特征以及相關(guān)藥物治療等因素從不同角度影響著帕金森病患者CSVD的發(fā)生,。

(一)生活習(xí)慣

吸煙是腦血管病發(fā)生的重要危險因素,。吸煙產(chǎn)生的一氧化碳可引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，嚴(yán)重?fù)p傷顱內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞,，加速動脈硬化,，促進(jìn)腦血管病的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者吸煙率顯著偏低,，一定程度上降低了帕金森病患者發(fā)生CSVD的風(fēng)險^[14],。目前認(rèn)為尼古丁成癮與腦內(nèi)高水平多巴胺有關(guān)，因此推測帕金森病患者較少吸煙與其腦內(nèi)多巴胺顯著下降有關(guān),。

每日較少運動量有可能增加腦血管病的發(fā)生風(fēng)險^[15],。運動量減少使得血液流動緩慢，血黏度增加,，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成和腦血管病的發(fā)生,。帕金森病運動癥狀嚴(yán)重?fù)p害患者的運動能力，一些非運動癥狀也可引起患者軀體不適和主動性下降,，兩者共同導(dǎo)致帕金森病患者的每日運動量下降,，進(jìn)而增加了發(fā)生CSVD的風(fēng)險。

(二)臨床癥狀

體位性低血壓(thostatic hypotension,，OH)是帕金森病患者常見的非運動癥狀,，患病率在30%左右^[16]，帕金森病患者OH的發(fā)生與疾病本身和一些抗帕金森病藥物的使用相關(guān),。研究發(fā)現(xiàn)OH與帕金森病患者發(fā)生CSVD有關(guān),，推測一方面可能是由于OH容易引發(fā)患者腦內(nèi)低灌注，繼發(fā)缺血性腦血管事件的發(fā)生,；另一方面,，研究發(fā)現(xiàn)伴發(fā)OH的帕金森病患者在仰臥時因機體代償調(diào)節(jié)而出現(xiàn)仰臥位反射性高血壓(supine hypertension，SH)^[17],。在伴發(fā)OH的帕金森病患者中,，SH的患病率在34%～45%之間^[16,18]，是帕金森病患者發(fā)生夜間高血壓的重要原因^[19],，也被認(rèn)為是帕金森病患者發(fā)生CSVD的重要危險因素,。

(三)藥物使用

左旋多巴替代治療是公認(rèn)的可有效改善帕金森病患者臨床癥狀的治療方案。研究發(fā)現(xiàn),，長期接受左旋多巴治療的帕金森病患者,，其空腹血糖、血脂水平顯著低于同齡老年人群^[20],。其機制可能與外源補充的左旋多巴代謝產(chǎn)生多巴胺,，抑制了內(nèi)源性腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)(腎上腺素和去甲腎上腺素)對血糖和血脂的調(diào)節(jié)有關(guān)。眾所周知,，2型糖尿病,、高脂血癥是CSVD的危險因素，因此,，左旋多巴降低帕金森病患者的血糖,、血脂水平,，一定程度上減少了帕金森病患者發(fā)生CSVD的風(fēng)險。但值得注意的是,，接受左旋多巴治療的帕金森病患者血漿同型半胱氨酸水平顯著升高^[21],。外源補充的左旋多巴在體內(nèi)代謝中消耗甲基，體內(nèi)甲基供應(yīng)來源于腺苷蛋氨酸分解,。腺苷蛋氨酸分解同時產(chǎn)生s-腺苷高半胱氨酸,，后者迅速轉(zhuǎn)化為同型半胱氨酸。同型半胱氨酸增高可損傷血管內(nèi)皮,，促進(jìn)動脈粥樣硬化形成,，是腦血管疾病的重要危險因素。左旋多巴治療在一定程度上升高了帕金森病患者的血漿同型半胱氨酸水平,，進(jìn)而增加了患者發(fā)生CSVD的風(fēng)險,。由此可見,，左旋多巴與CSVD之間關(guān)系復(fù)雜,，推測其可能在不同帕金森病人群中發(fā)揮的作用有所差異，這也一定程度上解釋了在不同研究中帕金森病患者CSVD患病率各有不同的原因,。

多巴胺受體激動劑是帕金森病臨床治療中的常用藥物,，其中麥角類受體激動劑被多次報道可致帕金森病患者發(fā)生心臟瓣膜病變(纖維化)。心臟瓣膜病變可促進(jìn)心源性小栓子形成,，進(jìn)而促進(jìn)了CSVD的發(fā)生,。

由此可見，以上因素在帕金森病患者合并CSVD方面發(fā)揮的作用有所不同,，或是保護(hù)因素或是危險因素,，其中以左旋多巴對帕金森病合并CSVD的影響最為復(fù)雜。目前在帕金森病患者群體中,，這些因素在帕金森病合并CSVD患者及帕金森病無CSVD的患者中的分布和發(fā)揮作用是否存在差異,，仍不得而知，當(dāng)前仍缺乏相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù),。

四,、帕金森病患者伴發(fā)CSVD的臨床特征

近年來，研究不斷證實伴發(fā)CSVD的帕金森病患者運動和部分非運動功能(認(rèn)知功能)受損更為嚴(yán)重,。伴發(fā)CSVD不同亞型的帕金森病患者運動和非運動功能受損特征不同,，其中以帕金森病患者伴發(fā)WMH的臨床報道較多。CSVD對帕金森病患者臨床特征的影響相關(guān)機制尚不清楚,，更多涉及皮質(zhì)-基底節(jié)神經(jīng)環(huán)路破壞,。

(一)帕金森病伴發(fā)LI/腔隙灶

有關(guān)LI/腔隙灶與帕金森病的相關(guān)研究較少，且以往的研究并未對LI,、腔隙灶進(jìn)行區(qū)分,。2013年Song等^[22]納入56例帕金森病患者進(jìn)行2年的縱向隨訪,，分析無癥狀LI與WMH對帕金森病臨床特征的影響。研究發(fā)現(xiàn),，在帕金森病患者中,，是否伴發(fā)LI和WMH及其嚴(yán)重程度與帕金森病患者基線和隨訪終點時的運動癥狀嚴(yán)重程度無關(guān)。然而該研究納入的帕金森病患者運動癥狀較輕(Hoehn-Yahr分期1期),，研究并未單獨就腦內(nèi)紋狀體LI與帕金森病的臨床癥狀進(jìn)行分析,，因而研究結(jié)果不能充分說明LI與帕金森病的運動癥狀無關(guān)。2016年Zhang等^[8]對72例Hoehn-Yahr分期1～2期的帕金森病患者進(jìn)行了橫斷面研究,，同時采用MRI-彌散峰度成像(diffusion kurtosis imaging)技術(shù)對帕金森病患者的黑質(zhì)紋狀體結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析,。研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體出現(xiàn)無癥狀LI的帕金森病患者黑質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞嚴(yán)重,，黑質(zhì)區(qū)的平均峰度值與帕金森病患者的統(tǒng)一帕金森病評定量表第三部分(Unified Parkinson′s Disease Rating Scale Ⅲ,，UPDRS-Ⅲ)得分、Hoehn-Yahr分期呈正相關(guān),。研究認(rèn)為,，帕金森病患者紋狀體LI可能破壞紋狀體黑質(zhì)環(huán)路中的纖維束，進(jìn)而影響帕金森病患者的運動癥狀嚴(yán)重程度,。

目前針對LI與帕金森病非運動癥狀的相關(guān)研究較少,。有研究發(fā)現(xiàn)，分布在額葉,、基底節(jié)區(qū)和丘腦部位的LI與社區(qū)老年人群的記憶,、信息處理速度及執(zhí)行功能等認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，推測其可能與LI破壞額葉-紋狀體-蒼白球-丘腦-皮質(zhì)環(huán)路有關(guān)^[23],。因此,，帕金森病患者腦內(nèi)不同部位的LI是否對患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生相似影響尚不得而知，有待臨床研究進(jìn)一步驗證,。

(二)帕金森病伴發(fā)腦白質(zhì)病變

近年來的相關(guān)研究結(jié)果不斷證實,，伴發(fā)WMH的帕金森病患者運動功能和認(rèn)知功能受損更嚴(yán)重。Bohnen等^[24]運用PET顯像和頭顱MRI技術(shù)分析73例帕金森病患者的WMH嚴(yán)重程度與運動癥狀嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性,。研究發(fā)現(xiàn),，WMH的嚴(yán)重程度與帕金森病患者的UPDRS軸性運動癥狀評分和運動遲緩評分呈正相關(guān)，其中與軸性運動癥狀評分相關(guān)性更強,，與震顫和強直評分無關(guān),。研究認(rèn)為，WMH的出現(xiàn)是帕金森病患者發(fā)生姿勢步態(tài)障礙的獨立危險因素,，比紋狀體多巴胺能神經(jīng)元衰減更能預(yù)測帕金森病患者的軸性運動功能障礙,。隨后，2016年一項研究納入1 759例帕金森病患者,，根據(jù)其UPDRS評分將研究對象分為震顫型(tremor dominant)和姿勢不穩(wěn)步態(tài)障礙型(postural instability gait difficulty,，PIGD)^[25],。兩組比較發(fā)現(xiàn)，PIGD型患者伴發(fā)WMH較震顫型患者更嚴(yán)重,，這一結(jié)果進(jìn)一步支持WMH與帕金森病患者的軸性運動癥狀密切相關(guān),。皮質(zhì)(額葉)-紋狀體神經(jīng)環(huán)路共同參與協(xié)調(diào)人體的姿勢、步態(tài),、表情,、言語等軸性功能的正常運轉(zhuǎn)。WMH特別是額葉白質(zhì)病變可能破壞了額葉-紋狀體神經(jīng)環(huán)路以及額頂環(huán)路的完整性,，進(jìn)而加重了帕金森病患者軸性運動功能的受損程度^[9],。

WMH與帕金森病患者的認(rèn)知障礙關(guān)系密切。伴發(fā)嚴(yán)重WMH的帕金森病患者與無WMH的帕金森病患者相比,，在病程早期更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙,，認(rèn)知功能下降更快^[26]。此外,，在伴發(fā)癡呆的帕金森病患者(PDD)中,，WMH的出現(xiàn)比例顯著高于不伴癡呆的帕金森病患者和健康人群^[27]。據(jù)報道,，腦內(nèi)不同部位發(fā)生WMH與不同認(rèn)知領(lǐng)域功能受損有關(guān),。額葉白質(zhì)病變可能損害皮質(zhì)基底節(jié)環(huán)路,，與帕金森病患者的執(zhí)行功能,、言語流暢性下降相關(guān)^[26,28]。額顳區(qū)的白質(zhì)病變可能損害顳葉內(nèi)側(cè)邊緣-間腦記憶系統(tǒng)及額葉-皮質(zhì)下環(huán)路,，與帕金森病患者的注意力,、視空間記憶力及學(xué)習(xí)能力下降相關(guān)^[29]。

也有研究發(fā)現(xiàn),，伴發(fā)額葉白質(zhì)病變的帕金森病患者更容易發(fā)生抑郁^[30],，這一結(jié)果仍有待進(jìn)一步驗證。

(三)帕金森病伴發(fā)腦微出血

有關(guān)腦微出血與帕金森病患者運動癥狀的相關(guān)研究較少,。一項納入124例帕金森病患者的橫斷面研究,，根據(jù)是否伴發(fā)腦微出血將研究對象進(jìn)行分組，發(fā)現(xiàn)兩組間患者的UPDRS-Ⅲ評分,、Hoehn-Yahr分期以及運動癥狀分型(震顫型,、中間型及PIGD型)無明顯差異^[11]，提示是否伴發(fā)腦微出血可能對帕金森病患者的運動癥狀無影響,。

一些研究結(jié)果提示,，伴發(fā)腦微出血的帕金森病患者認(rèn)知障礙的發(fā)生和嚴(yán)重程度較無腦微出血的帕金森病患者更嚴(yán)重，PDD患者伴發(fā)腦微出血的比例為26.1%～36.1%^[31,32],，顯著高于伴發(fā)輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,，MCI)和無認(rèn)知障礙的帕金森病患者,。Ham等^[31]將122例帕金森病患者分為腦微出血(＋)和腦微出血(－)兩組，對其進(jìn)行認(rèn)知功能的比較并發(fā)現(xiàn),，伴有腦微出血的帕金森病患者在注意力和反應(yīng)速度,、視覺延遲記憶、語言流暢性,、執(zhí)行功能等方面顯著遜于無腦微出血的帕金森病患者,，提示腦微出血可能是帕金森病患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降(注意力)的危險因素。由此可見,，腦微出血的發(fā)生可能與帕金森病患者的認(rèn)知功能下降關(guān)系密切,，但其相關(guān)機制尚不明確。研究發(fā)現(xiàn),，帕金森病患者腦微出血多分布于基底節(jié)區(qū),、丘腦等部位，這些部位的腦微出血可能參與破壞額葉丘腦環(huán)路中的膽堿能纖維,，促進(jìn)認(rèn)知障礙特別是注意力受損^[31,33],。

(四)帕金森病伴發(fā)腦萎縮

癡呆是帕金森病患者進(jìn)入病程中晚期重要的標(biāo)志之一。帕金森病伴發(fā)認(rèn)知障礙的相關(guān)機制復(fù)雜,，目前仍不明確,，病理變化不僅局限于黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng)變性。多項研究結(jié)果支持腦萎縮與帕金森病認(rèn)知障礙密切相關(guān)^[34,35,36],。PDD患者的腦萎縮程度顯著高于無癡呆的帕金森病患者及健康人群,。在伴發(fā)MCI的帕金森病患者中，全腦皮質(zhì)萎縮與認(rèn)知下降程度呈正相關(guān)^[34],，而腦內(nèi)不同部位的萎縮與不同認(rèn)知領(lǐng)域的功能下降(記憶減退,、言語流暢性、視空間覺和視知覺能力,、決策和情緒處理等)相關(guān)^[35],。有學(xué)者提出，顳區(qū)萎縮是帕金森病患者發(fā)生MCI的重要影像學(xué)標(biāo)志^[36],。

有關(guān)EPVS在帕金森病患者中的研究極少,。有研究發(fā)現(xiàn)，基底節(jié),、半卵圓區(qū)的EPVS增多可能與老年人群認(rèn)知功能下降有關(guān),，但在帕金森病患者中尚無報道。也有研究報道,，EPVS的出現(xiàn)可能降低帕金森病患者對左旋多巴的反應(yīng)性^[37],，但EPVS與帕金森病臨床特征的關(guān)系目前尚不明確，有待研究進(jìn)一步驗證,。

帕金森病患者可伴發(fā)CSVD,，CSVD亞型不同程度地影響著帕金森病患者的臨床特征,，尤其對姿勢步態(tài)、平衡,、語言等中軸癥狀和認(rèn)知障礙的影響最為突出,。然而這些臨床癥狀往往對多巴胺能藥物治療反應(yīng)較差。我們認(rèn)為,，除了黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性缺失外,，可能還存在腦小血管變所致黑質(zhì)紋狀體外和非多巴胺遞質(zhì)系統(tǒng)(膽堿能系統(tǒng))的病理變化。帕金森病患者中CSVD出現(xiàn)繼發(fā)的皮質(zhì),、皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)改變,、皮質(zhì)-紋狀體環(huán)路的破壞可能與這些癥狀的發(fā)生密切相關(guān)。

五,、帕金森病伴發(fā)CSVD與血管性帕金森綜合征(vascular Parkinsonism, VP)的鑒別

帕金森病伴發(fā)CSVD與VP是兩個完全不同的表述,，前者是指根據(jù)帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)^[38]已經(jīng)明確診斷的帕金森病患者，借助頭顱MRI技術(shù)發(fā)現(xiàn)其伴發(fā)CSVD這一現(xiàn)象,，而后者是指由腦血管病引起的繼發(fā)性帕金森綜合征^[39],。兩類疾病在臨床特征和影像學(xué)上仍有差異。伴發(fā)CSVD的帕金森病患者臨床特征必須符合帕金森病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)^[40],，即隱匿起病,、緩慢進(jìn)展，單側(cè)肢體起病,，呈現(xiàn)'N'字型或倒'N'字型發(fā)展逐漸累及其他肢體和軀干,。臨床癥狀必須包括運動遲緩并且至少存在靜止性震顫或肌強直，對左旋多巴有較好療效,，如治療后UPDRS-Ⅲ評分改善超過30%,。此外,，在運動癥狀出現(xiàn)之前或伴隨運動癥狀而逐漸出現(xiàn)嗅覺減退,、便秘等多種非運動癥狀，在接受左旋多巴治療數(shù)年后出現(xiàn)左旋多巴誘導(dǎo)的異動癥,。同時,，臨床特征在疾病進(jìn)展過程中始終不符合排除標(biāo)準(zhǔn)^[40]。但VP可以急性起病也可以隱匿起病,，其中以隱匿起病的VP與帕金森病在臨床特點上存在重疊,，容易相互混淆。值得注意的是,，雙下肢對稱性的步態(tài)障礙是VP重要的臨床特征,，因此也被稱為雙下肢帕金森綜合征，即VP患者常表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性的步態(tài)障礙,，雙上肢一般正常,，較少受累者可表現(xiàn)為姿勢性震顫而非靜止性震顫,。VP患者可以伴發(fā)一些非運動癥狀，其中癡呆,、尿失禁最為常見,。隱匿起病的VP患者對左旋多巴等藥物療效欠佳。在影像學(xué)上,，帕金森病患者可以合并多個CSVD亞型,，但每個亞型的程度較輕，而隱匿起病的VP患者頭顱MRI以廣泛的腦室周圍白質(zhì)損害為特點,。此外,，帕金森病患者的SPECT多巴胺轉(zhuǎn)運體顯像提示黑質(zhì)紋狀體突觸前膜的示蹤劑攝取顯著下降。而VP患者一般顯示正常,，因此對于臨床診斷困難的VP患者可以借助SPECT結(jié)合MRI技術(shù)進(jìn)行鑒別^[39],。