本文原載于《國際腦血管病雜志》2017年第3期

腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是指顱內(nèi)小血管病變所致臨床,、認(rèn)知,、影像學(xué)和病理表現(xiàn)的綜合征^[1]，主要累及顱內(nèi)小動脈,、微動脈,、毛細(xì)血管及小靜脈，占全部缺血性卒中病因的25%～30%^[2,3],。中國的相關(guān)研究表明,，腔隙性梗死占全部缺血性卒中病因的42.3%^[4]。人群調(diào)查顯示,，80歲以上老年人群腦白質(zhì)高信號(white matter hyperintensity, WMH)檢出率高達(dá)94%^[5,6,7],，而腦微出血(cerebral microbleeds, CMBs)檢出率高達(dá)36%^[8],。年齡、高血壓,、卒中,、糖尿病、吸煙,、酗酒,、高膽固醇血癥和高同型半胱氨酸血癥是CSVD發(fā)病的常見危險(xiǎn)因素，其中以年齡和高血壓最為明確^[9,10],。CSVD的主要臨床表現(xiàn)包括缺血性或出血性卒中,、認(rèn)知功能下降、精神情感異常,、步態(tài)障礙和排尿障礙等,，常見影像學(xué)表現(xiàn)包括近期皮質(zhì)下小梗死、推測的血管源性腔隙灶,、推測的血管源性WMH,、血管周圍間隙、CMBs和腦萎縮^[11],。

CSVD分為散發(fā)型和遺傳型2大類^[12],。前者的主要病理學(xué)表現(xiàn)為血管壁平滑肌細(xì)胞脫失、纖維素樣變性,、管壁增厚,、管腔狹窄和淀粉樣物質(zhì)沉積、微小動脈粥樣硬化,、微動脈瘤等^[3,13,14,15],。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能包括微小血管結(jié)構(gòu)和功能改變所致的血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)破壞^[1]和腦灌注降低^[16],，進(jìn)而導(dǎo)致反應(yīng)性膠質(zhì)增生,、髓鞘變性^[17]、少突膠質(zhì)細(xì)胞脫失,、軸索損傷等^[18],。此外，還包括免疫激活,、局部炎性反應(yīng),、神經(jīng)膠質(zhì)損傷等機(jī)制假說^[19]。

目前大部分臨床醫(yī)生對CSVD的認(rèn)識不足,，現(xiàn)就CSVD的診斷和治療做一綜述,，以期提高相關(guān)領(lǐng)域人員對本病的認(rèn)識,，早期診斷和治療以改善患者預(yù)后和提高生活質(zhì)量,。

1　臨床表現(xiàn)

1.1　缺血性或出血性卒中

CSVD的急性神經(jīng)功能缺損主要表現(xiàn)為缺血性或出血性卒中，以急性腔隙性梗死較為常見，臨床表現(xiàn)包括純運(yùn)動性輕偏癱,、純感覺障礙,、感覺－運(yùn)動性卒中、構(gòu)音障礙－手笨拙綜合征和共濟(jì)失調(diào)性輕偏癱等^[20],。需要注意的是,，并非所有急性腔隙性梗死均為CSVD所致，大動脈狹窄累及穿支動脈時(shí)也可出現(xiàn)類似臨床表現(xiàn)^[21],，此時(shí)需要結(jié)合CSVD的其他影像學(xué)標(biāo)志物綜合考慮^[22],。雖然急性腔隙性梗死的短期預(yù)后通常較好^[23]，但可增高缺血性卒中,、出血性卒中,、認(rèn)知損害和抑郁的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)^[24,25]。

1.2　認(rèn)知功能下降和精神情感異常

認(rèn)知功能下降是CSVD最常見及最重要的臨床表現(xiàn),，隱匿起病并緩慢進(jìn)展^[25],，約半數(shù)血管性認(rèn)知損害系CSVD所致^[26]。其主要表現(xiàn)為注意力下降和執(zhí)行功能障礙,，包括信息處理速度降低,、有效而持續(xù)的注意力減退、語言流利程度下降,、延遲回憶能力下降等^[27],；相應(yīng)的行為癥狀包括淡漠、抑郁,、情緒不穩(wěn)等,。CSVD認(rèn)知損害的特征符合額葉－皮質(zhì)下環(huán)路受損的表現(xiàn)，即回憶能力受損為主,，再認(rèn)能力相對保留^[28],。相關(guān)研究顯示，WMH,、腔隙性梗死,、CMBs均可引起血管性認(rèn)知損害并增高癡呆風(fēng)險(xiǎn)^[29,30,31]。

1.3　步態(tài)異常和尿便障礙

CSVD患者的步態(tài)異常主要表現(xiàn)為步速減慢,、拖地,、雙側(cè)步長不等和步基增寬等^[32]。CSVD患者的血管性帕金森綜合征表現(xiàn)為步態(tài)異常,、跌倒,、碎步、步基增寬,、動作緩慢等,，無明顯強(qiáng)直和震顫^[33],。排尿障礙主要表現(xiàn)為排尿反應(yīng)亢進(jìn)(夜尿增多)和尿失禁^[34]。

2　影像學(xué)表現(xiàn)

2013年,，神經(jīng)影像學(xué)血管性改變報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)(Standards for Reporting Vascular changes on Neuroimaging, STRIVE)^[11]將CSVD的影像學(xué)表現(xiàn)分為近期皮質(zhì)下小梗死,、推測的血管源性腔隙灶、推測的血管源性WMH,、血管周圍間隙,、CMBs和腦萎縮。

近期皮質(zhì)下小梗死是指顱內(nèi)可見1條穿支動脈供血區(qū)的近期梗死,，且伴有與數(shù)周前發(fā)生的腦損傷一致的影像學(xué)特征或臨床綜合征^[11],。病灶直徑在MRI軸位圖像中<20 mm，在冠狀位或矢狀位圖像中可超過20="">₂加權(quán)成像(T₂-weighted imaging, T₂WI),、彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging, DWI)和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR)序列呈高信號,，而T₁加權(quán)成像(T₁-weighted imaging, T₁WI)呈低信號^[11,35]。DWI對很小的缺血性病變非常敏感,，是識別近期皮質(zhì)下小梗死的最佳序列^[11],。

推測的血管源性腔隙灶是指皮質(zhì)下可見1個充滿液體(接近腦脊液信號)的圓形或卵圓形腔隙，直徑3～15 mm,，與既往穿支動脈供血區(qū)的急性深部腦梗死或出血部位相一致^[11],。其既可來源于皮質(zhì)下小梗死(臨床上可有癥狀或無癥狀)，也可由腦深部少量出血所致^[36],。病灶呈T₁和FLAIR低信號,，T₂高信號，DWI等信號或低信號^[11],。在FLAIR圖像中,，病灶周圍通常有一高信號環(huán)，可與血管周圍間隙相鑒別^[37],。需要注意的是,，并非所有腔隙灶周圍均有高信號環(huán)，且血管周圍間隙通過WMH病灶時(shí)周圍也可出現(xiàn)高信號環(huán)^[38],，因此還需要通過病灶大小進(jìn)行鑒別,，通常認(rèn)為直徑<3>^[11,37]。

推測的血管源性WMH表現(xiàn)為T₂和FLAIR高信號,，T₁等信號或稍低信號(較腦脊液信號高),，取決于序列參數(shù)及病變程度^[11]。在CT圖像中,，建議采用白質(zhì)低密度或白質(zhì)衰減表示白質(zhì)病變,。此外，腦干及深部灰質(zhì)高信號通常不被列入WMH,，而是建議采用皮質(zhì)下高信號替代^[11],。

血管周圍間隙是穿過灰質(zhì)或白質(zhì)與血管走行一致的充滿液體的間隙,，在所有序列中均與腦脊液信號強(qiáng)度相同，在與血管走向平行的層面上呈線性,，而在與血管走向垂直的層面上呈圓形或卵圓形，直徑<3>^[11],。血管周圍間隙在MRI上表現(xiàn)為邊界清晰的圓形或卵圓形或線狀結(jié)構(gòu),，T₁WI和FLAIR序列表現(xiàn)為低信號，T₂WI序列表現(xiàn)為高信號^[39],，多位于下部基底節(jié)以及大腦白質(zhì)和海馬,，少見于小腦和胼胝體^[40]。

CMBs是指MRI梯度回波序列T₂^*加權(quán)成像(T₂-gradient-recalled echo, T₂^*-GRE)或磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging, SWI)上呈圓形或卵圓形的低信號或信號缺失灶,，直徑通常為2～5 mm,，最大可達(dá)10 mm，病灶周圍無水腫,，對磁化效應(yīng)敏感,，在CT、FLAIR,、T₁WI和T₂WI序列上均不可見^[11],。CMBs多見于皮質(zhì)與皮質(zhì)下交界處或深部灰質(zhì)、深部白質(zhì)區(qū),，也見于腦干和小腦,，需要與蒼白球鈣化、血管周圍間隙,、血管流空影,、動脈粥樣硬化斑塊、出血性腫瘤的腦轉(zhuǎn)移或急性栓塞等引起的信號缺失相鑒別^[41],。

腦萎縮是指與腦外傷或腦梗死等特定肉眼可見的局灶性損傷無關(guān)的腦容積減少^[11],，在MRI上表現(xiàn)為腦組織體積減少、腦室擴(kuò)大,、腦溝加深,、腦回縮窄，呈對稱或非對稱,、廣泛性或局限性分布^[42],。

3　診斷

3.1　臨床診斷

CSVD的臨床診斷目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)^[43]，缺乏特異性實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo),，沒有適合CSVD血管性認(rèn)知損害的統(tǒng)一神經(jīng)心理學(xué)預(yù)測量表,，CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的正常參考范圍也未達(dá)成共識。因此,，對于CSVD所致的缺血性或出血性卒中,，一般遵循缺血性或出血性卒中指南標(biāo)準(zhǔn)^[44,45],，并結(jié)合臨床及影像學(xué)表現(xiàn)綜合評估。對于CSVD所致的認(rèn)知功能下降,，需遵循血管性認(rèn)知損害診斷標(biāo)準(zhǔn)^[46],，推薦采用蒙特利爾認(rèn)知評估量表進(jìn)行認(rèn)知功能篩查^[43]。影像學(xué)檢查首選頭顱MRI,，較CT具有更高的敏感性和特異性,，一般包括T₁WI、T₂WI,、FLAIR,、DWI、T₂^*-GRE和SWI序列^[11,43],。需要注意的是,，上述影像學(xué)標(biāo)志物并非CSVD所特有，其檢出率隨年齡增長而逐漸增高^[4,5,6,7,8],，且正常值與異常值間并無明確界限,，因此須結(jié)合相關(guān)病史和臨床表現(xiàn)以避免誤診。

3.2　生物學(xué)標(biāo)志物

CSVD的生物學(xué)標(biāo)志物研究為其診斷帶來了新的思路,。根據(jù)可能的發(fā)病機(jī)制,，生物學(xué)標(biāo)志物主要包括以下幾種：(1)內(nèi)皮細(xì)胞損傷標(biāo)志物：細(xì)胞黏附分子、選擇素,、von Willabrand因子等^[47,48],；(2)BBB破壞標(biāo)志物：腦脊液白蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶^[49],；(3)淀粉樣變性：β淀粉樣蛋白^[50],；(4)炎性標(biāo)志物：超敏C反應(yīng)蛋白、α2巨球蛋白等^[47],。

4　治療和卒中二級預(yù)防

4.1　急性卒中的溶栓治療

在發(fā)病4.5 h內(nèi)進(jìn)行靜脈溶栓是急性缺血性卒中治療的基本原則^[45,51,52],。因血栓形成并非急性腔隙性梗死的主要發(fā)病機(jī)制，所以靜脈溶栓的治療效果可能不如其他卒中亞型^[53],。不過,，一項(xiàng)多中心大規(guī)模隊(duì)列研究仍然顯示溶栓治療可改善急性缺血性梗死患者的臨床轉(zhuǎn)歸^[54]。因此,，對于CSVD引起的缺血性卒中,，急性期治療仍應(yīng)遵循缺血性卒中治療的一般原則，即以靜脈溶栓,、卒中單元,、支持治療和抗血小板藥物為主^[43,44,45]。然而，溶栓所致的出血風(fēng)險(xiǎn)不容忽視,，相關(guān)研究顯示中重度WMH可增高靜脈溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)^[55],。Palumbo等^[51]的研究顯示，腦白質(zhì)病變和多發(fā)性腔隙性梗死是影響溶栓后出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,，但并非靜脈溶栓的禁忌證^[56],。一項(xiàng)匯總分析顯示，CMBs可增高缺血性和出血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),，且腦出血風(fēng)險(xiǎn)高于腦梗死^[57],。目前認(rèn)為，雖然CMBs會增高溶栓后腦出血風(fēng)險(xiǎn),，但并不影響患者從溶栓治療中獲益^[58]。不過,，CMBs對急性缺血性卒中患者溶栓治療的影響仍需更多的大樣本前瞻性研究證實(shí),。

4.2　卒中二級預(yù)防

CSVD患者的卒中二級預(yù)防尚無可靠臨床證據(jù)，但主要以抗血小板聚集,、降壓和降脂治療為主^[43],。

4.2.1　抗血小板治療

抗血小板治療是非心源性卒中改善腦循環(huán)的主要措施之一，但關(guān)于新發(fā)有癥狀皮質(zhì)下小梗死抗血小板治療的研究較少,。皮質(zhì)下小卒中二級預(yù)防(Secondary Prevention of Small Subcortical Strokes, SPS3)研究^[59]共納入3 020例新發(fā)有癥狀皮質(zhì)下小梗死患者,，分為單抗組(阿司匹林325 mg)和雙抗組(阿司匹林325 mg＋氯吡格雷75 mg)進(jìn)行長期隨訪觀察，但因雙抗組出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)增高而提前終止,，結(jié)果顯示長期聯(lián)合抗血小板治療并不能降低CSVD所致缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，反而會增高出血風(fēng)險(xiǎn)。西洛他唑卒中預(yù)防研究(Cilostazol Stroke Prevention Study, CSPS)-2^[60]共納入2 672例非心源性缺血性卒中患者,，隨機(jī)分組給予西洛他唑(200 mg/d)或阿司匹林(81 mg/d)治療,，平均隨訪29個月。結(jié)果顯示,，西洛他唑與阿司匹林相比能顯著降低血管性事件的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，并能降低腦出血風(fēng)險(xiǎn)。多數(shù)有癥狀皮質(zhì)下小梗死患者可能同時(shí)合并WMH,、CMBs等,，可增高出血性轉(zhuǎn)化和缺血性卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)^[61]，因此在進(jìn)行抗血小板治療時(shí)需要注意權(quán)衡獲益與風(fēng)險(xiǎn),。當(dāng)合并CMBs數(shù)量<>^[62],。因此，新發(fā)有癥狀皮質(zhì)下小梗死仍需選用抗血小板藥,，建議以阿司匹林單藥治療為主,，也可選用氯吡格雷或西洛他唑^[43]。

4.2.2　降壓治療

高血壓是CSVD最明確的危險(xiǎn)因素^[9,10],，而降壓治療能有效預(yù)防卒中復(fù)發(fā)^[46],、延緩腦白質(zhì)病變進(jìn)展^[63]和認(rèn)知功能下降,。一項(xiàng)基于社區(qū)人群的前瞻性隊(duì)列研究顯示，基線時(shí)存在高血壓是4年內(nèi)發(fā)生嚴(yán)重腦白質(zhì)病變最主要的危險(xiǎn)因素,，而有效控制血壓可降低發(fā)生嚴(yán)重腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)^[64],。SPS3研究^[59,65]將3 020例皮質(zhì)下小梗死患者的收縮壓控制目標(biāo)分為兩檔：130～149 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)和<130><130 mmhg的患者發(fā)生缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)并未顯著降低，但出血性卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著降低,。需要注意的是,，即使指南推薦新發(fā)皮質(zhì)下小梗死患者的血壓應(yīng)降至130="">^[66]，但并非越低越好^[67],，應(yīng)結(jié)合年齡,、腦白質(zhì)病變程度和認(rèn)知功能減退程度綜合考慮。目前沒有針對CSVD高血壓患者的特定降壓藥,，推薦采用鈣通道阻滯藥,，既可降低血壓變異性，又可抗動脈粥樣硬化^[43],。

4.2.3　降脂治療

血脂異常是動脈粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素,，降脂治療可有效降低缺血性卒中的初發(fā)、復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)^[68,69],。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)共納入208例無癥狀大腦中動脈狹窄患者,，分為辛伐他汀組(20 mg/d)和安慰劑組，隨訪觀察2年后發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可有效預(yù)防已有嚴(yán)重腦白質(zhì)病變患者的病變進(jìn)展^[68],。強(qiáng)化降低膽固醇水平預(yù)防卒中(Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)研究^[69]共納入4 731例卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者,，試驗(yàn)組采用阿托伐他汀(80 mg/d)進(jìn)行強(qiáng)化降脂治療，結(jié)果顯示強(qiáng)化降脂治療可顯著降低缺血性卒中和冠心病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn),，但在一定程度上會增高出血性卒中風(fēng)險(xiǎn),。隨后一項(xiàng)亞組分析顯示，強(qiáng)化降脂治療也可有效降低缺血性梗死的復(fù)發(fā)率,，但同時(shí)也會增高腦出血風(fēng)險(xiǎn)^[69],。因此，CSVD患者的降脂治療目前尚存在爭議,，建議遵循指南意見^[66],。關(guān)于降脂藥物在WMH、CBMs和血管性認(rèn)知損害療效方面的研究較少,，需要高質(zhì)量的大樣本前瞻性研究證實(shí),。

4.3　認(rèn)知和情感障礙的治療

在CSVD患者認(rèn)知障礙的治療中，膽堿酯酶抑制藥,、興奮性氨基酸阻斷藥和鈣通道阻滯藥的療效尚存在一定的爭議^[70,71],，有待更多臨床研究證實(shí)。相關(guān)研究顯示，膽堿酯酶抑制藥和美金剛能有效改善血管性認(rèn)知損害患者的焦慮,、抑郁和淡漠等情感障礙^[70,71],，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4.4　WMH和CMBs的治療

藥物治療和生活方式干預(yù)能否延緩WMH進(jìn)展目前尚不清楚,，有關(guān)研究表明控制血壓和降脂治療能有效延緩WMH進(jìn)程^[63,64,68],，但仍需要大規(guī)模臨床研究證實(shí)。CMBs的臨床意義目前尚未完全闡明,，同樣有待深入研究,。

5　結(jié)語

中國正處于人口老齡化時(shí)期，CSVD患者日益增多,，嚴(yán)重影響老年人群的生活質(zhì)量,，成為一個重要的健康問題。目前CSVD的發(fā)病機(jī)制尚不明確,，沒有統(tǒng)一的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和特異性實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo),，缺乏CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的正常參考范圍，也沒有特異性的治療和預(yù)防措施,。因此,，未來的研究需要圍繞CSVD的病理生理學(xué)機(jī)制,、影像學(xué)標(biāo)志物的正常參考范圍,、特異性生物學(xué)標(biāo)志物以及診斷和治療證據(jù)等方面開展，為CSVD診斷和治療決策提供參考依據(jù)和借鑒思路,。

參考文獻(xiàn)略