周圍神經(jīng)病,、共濟(jì)失調(diào)和視網(wǎng)膜色素變性(neuropathy,，ataxia and retinitis pigmentosa，NARP)綜合征是由線粒體編碼的ATP6蛋白基因突變導(dǎo)致的母系遺傳的線粒體腦肌病,，臨床以周圍神經(jīng)病,、共濟(jì)失調(diào)、視網(wǎng)膜色素變性為主要表現(xiàn),。我們現(xiàn)報道1例NARP患者，對其臨床特點,、影像學(xué)表現(xiàn),、電生理特點、骨骼肌病理及ATP6基因進(jìn)行分析,，供臨床參考,。

臨床資料

患者男性，38歲,，因“頭暈16年,，走路不穩(wěn)伴視物模糊12年,，發(fā)作性意識喪失伴肢體抽搐8年，反應(yīng)遲鈍,、全身無力3年”于2014年9月收入我科,。2007年，患者曾因“腦外傷”昏迷數(shù)日,，于外院進(jìn)行治療,，曾被診斷為“脊髓小腦變性、齒狀核-路易體-蒼白球-紅核變性”等疾病,，行相關(guān)基因檢測均未發(fā)現(xiàn)致病突變,。否認(rèn)其他既往病史，26歲結(jié)婚,，育有1子,，身體健康。父親體健,，母親身材矮小,，視力及聽力均下降；2位姐姐及1位哥哥均體健,。入院體檢：體重51kg,，身高160cm，一般狀況可,，體檢欠配合,。弓形足，內(nèi)科系統(tǒng)體檢無異常,；意識清楚,，反應(yīng)遲鈍，記憶力及計算力減退,；雙側(cè)視敏度下降,，左側(cè)0.5，右側(cè)0.3(國際標(biāo)準(zhǔn)視力表),，視盤邊界清,，色暗黃，視網(wǎng)膜可見骨細(xì)胞樣色素沉著,，雙耳聽力下降,，構(gòu)音障礙；四肢肌張力略低,，肌力IV級,，腱反射減低；四肢振動覺略有減退，痛覺及關(guān)節(jié)位置覺尚可,；自主運動緩慢,，雙側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)跟膝脛試驗欠穩(wěn)準(zhǔn),，閉目難立征陽性,，共濟(jì)失調(diào)步態(tài)；雙側(cè)巴賓斯基征,、雙側(cè)夏多克征陰性,；腦膜刺激征陰性。一般實驗室檢查：同型半胱氨酸16.3μmol/L,，抗甲狀腺球蛋白抗體205U/ml,，抗甲狀腺過氧化物酶抗體59.67U/ml，甲狀腺球蛋白0.05ng/ml,，甘油三酯1.9mmol/L,，銅藍(lán)蛋白672U/L，余血液檢查未見異常,。腦脊液檢查：腦脊液蛋白0.50g/L,，余未見異常。血乳酸檢測：患者行乳酸-丙酮酸最小量運動試驗,，多項比值異常,，具體結(jié)果詳見表1。影像學(xué)檢查：患者自2006-2014年多次行頭顱CT及MRI檢查,，其中本次入院行頭顱CT及MRI示小腦及腦干萎縮,，雙側(cè)基底節(jié)及皮質(zhì)下多發(fā)缺血變性灶及軟化灶(圖1)。眼底照相示：視盤邊界清,，色暗黃,，血管走行僵直呈一致性狹窄；眼底色澤污穢,，可見骨細(xì)胞樣色素沉著(圖2),，提示視網(wǎng)膜色素變性。

神經(jīng)電生理檢查示：雙側(cè)脛神經(jīng)晦展肌記錄運動波幅明顯下降,，傳導(dǎo)速度輕度下降,，雙正中神經(jīng)、右尺神經(jīng),、雙腓總神經(jīng)運動傳導(dǎo)正常,；雙正中神經(jīng)、右尺神經(jīng)感覺傳導(dǎo)波幅明顯下降,，傳導(dǎo)速度正常，左尺神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng),、雙腓腸神經(jīng)感覺傳導(dǎo)未引出肯定波形,；針極肌電示左背側(cè)第一骨間肌靜息狀態(tài)下可見中等量正銳波，余所檢肌肉未見異常自發(fā)電位,，雙背側(cè)第一骨間肌,、右脛前肌、左側(cè)胸鎖乳突肌小力收縮運動單位電位波幅升高,，時限增寬,，大力募集減少，左三角肌小力收縮運動單位電位波幅升高,，時限正常范圍,，可疑早募集。最終結(jié)論為：神經(jīng)傳導(dǎo)示周圍神經(jīng)病變,，感覺神經(jīng)受累重于運動神經(jīng),，軸索變性；針極肌電圖示雙背側(cè)第一骨間肌,、右脛前肌及左胸鎖乳突肌呈神經(jīng)源性損害,，左三角肌可疑肌源性損害。

左肱二頭肌病理結(jié)果：HE染色可見肌纖維大小略不等,，偶見長條及小角形纖維,，改良Gomori三色染色未見不整紅邊纖維(ragged red fiber，RRF),，偶見肌纖維肌膜下輕度紅染,，琥珀酸脫氫酶(SDH)染色偶見SDH反應(yīng)輕度增強(qiáng)血管，余染色未見特異性改變(圖3),。

線粒體基因測序分析結(jié)果：提取患者骨骼肌DNA,，行線粒體DNA全長測序，發(fā)現(xiàn)1個致病性突變位點,，即mtDNA9185T>C,，突變負(fù)荷約為80％(圖4)。

討論

NARP綜合征是由線粒體基因突變導(dǎo)致的一種母系遺傳的線粒體腦肌病,，1990年由Holt等首先報道,，其臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)為以下3個方面：①周圍神經(jīng)病或神經(jīng)源性肌無力：主要表現(xiàn)為以感覺神經(jīng)受累為主的周圍神經(jīng)病及近端肌無力伴病態(tài)疲勞；②共濟(jì)失調(diào)：可能為首發(fā)癥狀,，兒童期即可出現(xiàn),，表現(xiàn)為小腦性共濟(jì)失調(diào)，頭顱MRI可見小腦腦干萎縮,；③視網(wǎng)膜色素變性：可為唯一的臨床癥狀,，最初表現(xiàn)為夜盲,，隨著疾病的進(jìn)展出現(xiàn)視野缺損，最終可導(dǎo)致視力喪失,，眼底檢查可發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜存在骨細(xì)胞樣色素沉著,。除上述典型表現(xiàn)外，患者還可出現(xiàn)癲癇發(fā)作,、智力下降,、神經(jīng)性耳聾、心臟傳導(dǎo)阻滯等線粒體腦肌病表現(xiàn),。多數(shù)患者疾病進(jìn)展緩慢,，可在多年內(nèi)保持穩(wěn)定，感染可使患者病情突然惡化,。NARP患者的骨骼肌病理表現(xiàn)輕微,，可表現(xiàn)為正常、輕度肌源或神經(jīng)源性損害,，部分患者可出現(xiàn)肌纖維內(nèi)脂滴輕度增多,，很少出現(xiàn)線粒體腦肌病中常見的RRF。本例患者以共濟(jì)失調(diào),、視力障礙起病,，逐漸出現(xiàn)認(rèn)知功能下降、癲癇發(fā)作,、四肢無力,，眼底檢查提示視網(wǎng)膜色素變性，符合NARP的臨床特點,。

NARP主要由編碼ATP酶FD結(jié)構(gòu)域第6亞基的ATP6基因發(fā)生突變導(dǎo)致線粒體ATP生成障礙而致病,。目前最常見且研究最多的點突變?yōu)門8993G，對于該位點而言,，不同的突變負(fù)荷可導(dǎo)致不同的臨床表現(xiàn),，當(dāng)突變負(fù)荷小于70％時，患者可不出現(xiàn)臨床癥狀,，當(dāng)突變負(fù)荷在70％-90％之間時可表現(xiàn)為NARP,，而大于90％時可表現(xiàn)為亞急性壞死性腦脊髓病(Leigh病)。由于線粒體突變負(fù)荷具有組織異質(zhì)性的特點,，NARP與Leigh病疊加綜合征亦有報道,，因此NARP與Leigh病可能同屬ATP6基因突變相關(guān)疾病譜，兩者并無絕對的界限,。與T8993G突變不同的是,，T9185C突變相關(guān)的臨床表現(xiàn)有較大的異質(zhì)性且與突變負(fù)荷無明顯相關(guān)性，其中多數(shù)患者符合Leigh病的臨床特點,，而部分患者的受累較局限,，表現(xiàn)為脊髓小腦共濟(jì)失調(diào),、腓骨肌萎縮癥2型、周期性癱瘓及下運動神經(jīng)元綜合征,，該突變導(dǎo)致典型NARP的病例尚未見報道,。本例患者的骨骼肌突變負(fù)荷相對較低,，肌病癥狀較輕,，但中樞和周圍神經(jīng)以及視網(wǎng)膜損害較重，推測上述神經(jīng)組織可能存在較高的突變負(fù)荷,。

總之,，本例NARP患者的臨床表現(xiàn)較為典型，mtDNA T9185C突變導(dǎo)致經(jīng)典NARP首次在我國被詳細(xì)報道,，結(jié)合國外相關(guān)文獻(xiàn),，其表型變異性的原因值得進(jìn)一步深入研究。