本專場由北京大學腫瘤醫(yī)院朱軍教授和上海瑞金醫(yī)院沈志祥教授擔任主持，北京大學腫瘤醫(yī)院宋玉琴教授解讀了3項血液學領域研究,，哈爾濱血液病腫瘤研究所所長馬軍教授進行專家述評,。

急性髓性白血病（AML）是生物學和臨床均具有異質性的一類疾病,，既往AML僅基于HMAs和Ara-C為主的治療,。近期,，F(xiàn)LT-3和IDH抑制劑獲批,，AML的治療遇到挑戰(zhàn)。在臨床應用中,，選擇使用這些藥物有賴于基因組檢測結果,，其中NGS可用于識別體細胞頻發(fā)突變，用于診斷,、預后和治療,。NGS檢測的廣泛應用之后，會如何影響白血病的治療呢,？這項來自美國MDAC|C的單中心回顧性隊列研究納入了2012-10至2016-5,，對連續(xù)治療的1470例成人AML患者進行分析。研究旨在評估有指導意義的基因突變的發(fā)生頻率,，分析接受NGS檢測后,，對后續(xù)靶向治療選擇的影響，以及分析阻礙參與臨床研究的因素,?；颊叩墓撬铇颖緛碜跃驮\MDACC之時獲取的BM組織，采用Illumina MiSeq測序平臺,，采用2種基因檢測panel：53個基因（2012-2014）和28個基因（2015-2016）,，檢測閾值為5%的等位基因突變頻率，最小測序范圍>=250reads,，采用COSMIC進行突變分析,，排除意義不明的突變，未進行常規(guī)胚系檢測,。

研究定義有指導意義的基因突變?yōu)槿魏文軌蛑苯踊蛲ㄟ^旁路間接指導靶向治療的基因突變,，共選擇了17個基因：ALK，CSF1R,，F(xiàn)GFR1,，F(xiàn)GFR2,，F(xiàn)GFR3，F(xiàn)LT3,，IDH1,，IDH2，JAK2,，KIT,，KRAS，NPM1,，NRAS,，PDGFRA，PTPN11,，RET和TP53,。研究共入組1470粒患者,，中位年齡為63歲,，接受53個和28個基因檢測的患者分別有514和956例。NGS平均檢出時間為9天,。其中310例（21%）患者未檢測到突變,；1160例（79%）患者平均2個突變（范圍1-16），976例（66%）患者平均有2個有指導意義的突變（范圍：1-5）,。AML中的突變分布總結見下圖,。

1271例（86%）患者接受后續(xù)治療，其中41%患者為初治AML,，36%為復發(fā)/難治性AML,。825例（65%）患者參與到臨床研究,。其中攜帶具有潛在指導意義突變的患者,，參與臨床試驗的比例更高,。在攜帶有意義基因突變的患者中,，接受靶向治療可以顯著延長患者的無復發(fā)生存,。

小結

在AML治療中使用NGS指導患者治療是可行的,，檢測時間短,，66%的患者可檢測到只是1個潛在有指導意義的突變,，>30%的患者能夠在NGS指導下使用靶向治療,。4年來,，使用靶向治療的患者比例在增加，靶向治療提高了反應率,，改善了無復發(fā)生存時間,。參與臨床試驗的患者比例增加，在具有指導意義突變的患者中,，39%的患者因各種原因未參加臨床試驗,。但本研究仍具有一定的局限性,，這是一項回顧性觀察研究，單一中心的大樣本,，未報道等位基因突變頻率,，未獲得患者的生存時間，基因組panel有變動,，且新的靶向藥物不斷涌現(xiàn)和增加,。 

背景：

目前,，進展期,、初治FL的標準治療方案為利妥昔單抗 化療（R-化療） R維持治療，在PRIMA和GALLIUM研究中,，患者3年的PFS為73%-78%,；反復復發(fā)，經多線方案治療后,，緩解持續(xù)時間越來越短,。來那度胺是一種激活NK和T細胞的免疫調節(jié)劑,，可導致腫瘤性B細胞凋亡,，與R有協(xié)同作用。來那度胺的II期臨床研究結果表面,，在初治FL中,，來那度胺 R（R2）免疫治療的3年PFS為79-81%。RELEVANCE是首個多中心,、國際,、開放性、隨機III期研究,，研究對象為初治進展期,、且需要全身治療的FL患者，使用R2 vs R-化療 R維持治療,。

研究共入組1030例患者,，其中R2組和R-化療組分別有513和517例，兩組患者的基線特征均衡,。大腫塊（>7cm）的患者分別占42% vs 38%,。FLIPI評分，低,、中危和高危的患者,，R2組分別為15% vs 36% vs 49%；R-化療組分別為15% vs 37% vs 48%,。共同主要研究終點為ITT人群120周獲得CR/Cru率,，結果顯示兩組的最佳CR/Cru率和最佳ORR相當,，3年DOR率分別為77%和74%。

IRC評估的mPFS,，兩組無顯著差異,，3年PFS率分別為77% vs 78%。目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟,，兩組的3年OS率均為94%,，兩組無顯著差異。安全性分析顯示,，R2組3-4級中性粒細胞減少的發(fā)生率低于R-化療組,，分別為32% vs 50%，兩組分別有69%和71%的患者完成全部治療,。第二原發(fā)腫瘤在兩組的發(fā)生率相當,，分別為7%和10%。 

小結：

就120周的CR/CRu和mPFS而言,，R2較R-化療方案并未有顯著優(yōu)勢,。R2和R-化療方案療效類似，PFS在各個亞組一致,，更長的PFS和OS數(shù)據(jù)仍需進一步隨訪,。此外，兩組之間的安全事件仍存在顯著差異,，R-化療組更易發(fā)生中性粒細胞減少以及中性粒細胞減少導致的發(fā)熱,，生長因子使用的患者比例更高，惡心,、嘔吐,、神經病變和脫發(fā)發(fā)生率更高；R2組皮膚反應和腹瀉更常見,。上述研究結果表明：R2免疫治療方案有望作為FL患者的潛在一線治療選擇,。

難治/復發(fā)侵襲性B細胞非霍奇金淋巴瘤預后差，基于既往治療方案的ORR<40%,，CR<20%,，高危DLBCL不良預后的特征包括：未達到CR，未接受ASCT,，對二線或以上方案耐藥,，原發(fā)耐藥，PS評分2分,。Lisocabtagene Maraleucel（liso-cel,；JCAR017）是一種靶向CD19的CAR T細胞產品，CD4和CD8 CART細胞懸浮液固定比值，平均劑量給予CD4 和CD8 CART細胞,。liso-cel的工藝有利于減少細胞劑量和細胞功能的差異,，41BB共刺激信號域提供良好的CART細胞擴增。TRANSCEND NHL 001研究是一項多中心無縫設計的關鍵臨床研究,，研究設計如下,。 

在DLBCL隊列中，99%（132/134）的患者都可成功制備細胞產品,；7例MCL患者接受liso-cel DL1S隊列治療,，在DF和DE隊列中，8例患者接受門診治療,。DLBCL隊列入組了高?；颊呷巳海s90%接受治療的患者（CORE或FULL）有至少1個高風險疾病特征,，是影響OS的不良因素（3-6個月）,。在FULLDLBCL隊列中，>=20%的患者發(fā)生TEAEs和實驗室異常,，CORE DLBCL隊列中,，DL2組患者的CRS和NT并未增加。療效數(shù)據(jù)分析顯示,，難治/復發(fā)DLBCL獲得較高的緩解率,，CORE患者群體顯示潛在劑量反應關系；DL2被選作關鍵隊列研究劑量,，療效數(shù)據(jù)總結見下圖,，且取得客觀緩解的患者可以獲得持久的ORR。對比取得CR/PR患者的DOR,，結果顯示FULL和CORE兩個隊列中均，CR患者的DOR均顯著長于PR患者,。

小結：

liso-cel一種靶向CD19的CAR T細胞產品,，擁有固定的CD4/8成分，在高危難治/復發(fā)侵襲性B-NHL患者中獲得持久療效,。CORE患者群體獲得持久的緩解,，6個月時取得了49%的ORR和46%的CR。在所有劑量水平,，6個月仍然維持CR的患者,，至隨訪數(shù)據(jù)截止日期，93%仍持續(xù)有效,。所有劑量水平的毒副反應,，嚴重CRS（1%）和NT（13%）發(fā)生率低，Liso-cel可在門診治療，安全可行,。關鍵隊列研究已全部入組結束,。

馬軍教授首先回顧了血液治療治療的歷史，從1946年開始至今,，血液腫瘤的治療已經有粗獷的放化療到個體化精準治療,。目前全國腫瘤登記地區(qū)淋巴瘤的發(fā)病率為6.68/10萬，中國人口標準化率為3.75/10萬,。同期淋巴瘤死亡率為3.75/10萬,，中國人口標化率為1.86/10萬。

2018年度進展,，腫瘤免疫治療主要集中在3大策略,，包括免疫檢查點抑制劑，T細胞治療和基因及癌癥疫苗,。

免疫檢查點抑制劑：

已經在R/R型NHL中取得了較好的療效,，未來，免疫檢查點抑制劑聯(lián)合靶向治療可能成為新的趨勢,。

嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療：

近2年,，CART細胞治療淋巴瘤也取得了較大的進展，總結如下表,。CART細胞免疫治療B細胞惡性腫瘤在ALL,，CLL和NHL中獲得了較高的緩解率，多家公司正在尋求FDA批準CD19靶向細胞治療,。治療復發(fā)難治DLBCL的緩解率優(yōu)于傳統(tǒng)標準治療的結果,，DCHOLAR1試驗取得8% 的CR率，需要更長的隨訪,，將個體化細胞治療引入主流的抗腫瘤治療,，目前仍有一定困難：生產-需要可靠的快速周期；分布-世界范圍,；治療-初始治療需要在移植病房中進行,；處理有可能的嚴重的毒性反應。對于難治性的患者來說這可能是一種新的療法,，并且醫(yī)生會越來越熟悉它,。

本專場由上海長征醫(yī)院王杰軍教授擔任和北京大學國際醫(yī)院梁軍教授主持，中國人民解放軍第81醫(yī)院陳映霞教授解讀3項緩和醫(yī)療領域的研究,，中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張力教授進行專家述評,。

背景：

芳香化酶抑制劑（AI）能夠延長生存，改善預后,，45-60%使用AI的患者報告有關節(jié)痛,，肥胖可能會增加AI相關性關節(jié)痛的發(fā)生率，目前對于這種不良反應沒有最佳的治療措施；隨機臨床試驗顯示可以從運動,、針灸,、度洛西汀治療中獲益。Omega-3脂肪酸（O3-FA）治療AI相關性關節(jié)痛的臨床試驗結果不一致,。研究顯示Omega-3脂肪酸可以降低白細胞趨化反應,，降低活性氧簇，降低炎癥細胞因子,。而肥胖會增加運動壓力,、導致骨骼僵硬和軟骨破裂，增加全身炎癥反應,，需要更高的AI藥物濃度,，引發(fā)關節(jié)痛。本研究在SWOG S0927研究入組患者中開展后續(xù)分析,，評估03-脂肪酸在治療AI相關性關節(jié)痛上是否與BMI相關,，按照BMI進行分層：<30kg/m2（非肥胖組）vs >=3030kg/m2（肥胖組）。SWOG S0927研究中入組了分期為I-III其,，ER/PR ,，絕經后乳腺癌患者，患者入組前使用AI>=90天,，采用簡明疼痛評估量表（BPI）評估疼痛最高評分>=5分（范圍：0-10分）,，使用AI后疼痛出現(xiàn)或加劇，Zubrod狀態(tài)評分0-2分,。研究共入組了249例患者,，其中非肥胖組患者139例（56%），肥胖組患者110例（44%）,，肥胖患者合并糖尿病,、高血壓、心臟病和骨關節(jié)炎的患者比例顯著高于非肥胖組,。

SWOG S0927研究的初步結果在總體人群中進行分析,，結果顯示O3-脂肪酸組和安慰劑組的BPI最高評分均有顯著下降，兩組間無顯著差異,，進一步按照不同BMI分層分析BPI評分變化，結果顯示BPI疼痛最高評分組,、平均評分組和疼痛感染評分組中,，肥胖患者接受O3-脂肪酸治療后疼痛緩解程度均較安慰劑更顯著。

在第24周時采用其他評估工具評估的結果顯示：改善的手部慢性類風濕性關節(jié)炎的評估與量化評分（M-SACRAH）顯示非肥胖患者兩組無顯著差異,，而肥胖患者O3-脂肪酸組較安慰劑組顯著改善,；Western Ontario and McMaster universities骨關節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評估顯示非肥胖患者兩組無顯著差異，而肥胖患者O3-脂肪酸組較安慰劑組顯著改善。癌癥內分泌癥狀的功能評估（FACT-ES,，評估生活質量）非肥胖患者和肥胖患者,，兩組均無顯著差異。接受O3-脂肪酸質量的患者,，腹瀉和消化不良的發(fā)生率較安慰劑組稍高,。除消化不良外，不同BMI分層中不良反應發(fā)生率相似,。

小結：

對于肥胖患者,，與安慰劑組相比，O3-脂肪素組第24周BPI評分顯著降低,，此外關節(jié)特異性癥狀評分（M-SACRAH和WOMAC）也顯著降低,；對于非肥胖患者，兩組間無顯著差異,。O-3脂肪素相對于其他治療方式的優(yōu)勢為：非處方藥,、花費低、使用方便,、不良反應發(fā)生率低,、對于甘油三酯和其他脂質成分也有作用。待進一步驗證后,，O3-脂肪素可能用于治療高BMI指數(shù)的乳腺癌患者AI相關性關節(jié)痛,。

AI相關的關節(jié)痛是一個臨床上非常常見的問題，值得研究,，特別是我國的患者,，研究報告顯示雖然對整體人群療效不明顯,，但亞組分析顯示,，對于高危的患者（肥胖的患者），采用補充Omega3脂肪酸（魚油）能改善AIA,。研究結果為臨床提供了一個有效治療方法,。本次報道的結果是一個回顧性的亞組分析，證據(jù)的可信性有限,，建議進一步前瞻性,、隨機對照研究驗證其結果,。研究采用的評估方法是BPI，有一定的局限性,。如果采用Penn Arthralgia Aging Scale會更好,。

失眠有許多不利影響且癌癥幸存者中失眠的患病率高達60%。藥物治療療效有限,，有副反應及依賴風險,，并可增加老年人的跌倒風險。用于治療失眠的認知行為療法（CBT-I）有一定有效性,，但依從性差,，且部分患者無任何效果，可及性差,。針灸（ACU）調節(jié)與認知及情感相關的大腦區(qū)域,，有證據(jù)顯示可治療疼痛、超熱及相關睡眠障礙,，73%的美國癌癥中心可提供,。本研究旨在評估針灸 vs 認知行為療法，哪種治療方式對腫瘤患者對失眠治療更有效,？研究假設通過失眠嚴重指數(shù)（ISI）評估對失眠得分狀況,，對比比較針灸及認知行為療法，哪種治療方式獲得更顯著的總評分下降率,。研究納入年齡18歲醫(yī)生,，會說英語，結束積極抗腫瘤治療>=1個月,，失眠嚴重指數(shù)（ISI）>7,，符合DSM-5失眠障礙診斷標準，既往使用抗抑郁藥/安眠藥或鎮(zhèn)靜藥者需要保持近6周以上時間內劑量穩(wěn)定,。主要終點為第8周的ISI差異,，下降8%認為有臨床意義；次要終點寶患者報告結局評估信息系統(tǒng)-全球健康量表（PROMIS-GHS）,。

共納入160例患者,，ACU組和CBT-I組分別80例，主要研究結果顯示,，ACU較CBT-I顯著改善ISI,，治療結束時的反應率在輕度失眠的患者中，ACU顯著優(yōu)于CBT-I,。生活治療評估顯示兩組無顯著差異,。

這一研究存在一定的局限性，未設置常規(guī)治療組或觀察組作為對照,，然而認知行為療法及針灸療法已被證實優(yōu)于無治療對照組,，且有研究表明失眠一旦發(fā)生相對穩(wěn)定，減少了因時間推移或統(tǒng)計回歸對于均值的潛在改變,。干預方式對患者或治療提供者未采用盲法,。這一研究結果提示，對于失眠的腫瘤患者,，針灸及認知行為療法均對治療失眠有臨床效果且可持續(xù)獲益,，但是認知行為療法對減輕失眠嚴重程度對整體有效性更高。對于輕度失眠患者,，認知行為療法較針灸療法反應率更高,；中重度失眠患者，兩種療法反應率相當,。兩種療法對患者身體及心理健康對改善效果相當,。

睡眠障礙是癌癥病人的常見癥狀，與癌癥類型無關,。目前關于癌癥患者睡眠障礙的治療標準方法是推薦藥物治療,，但藥物治療通常推薦治療時間在4-5周左右，不推薦長期使用安眠藥,。上述報道的研究為睡眠障礙癌癥患者提供了一個非藥物治療的方法,，兩種方法副作用小，值得在臨床上推廣應用,。針灸是我國傳統(tǒng)醫(yī)學常用的治療方法,，該研究沒有詳細報告選擇針灸的部位，這是一個缺點,，值得進一步研究,。

醫(yī)生通常不了解患者及其照顧者的擔憂，特別是與年齡相關的健康問題,。許多患者及照顧者未想到詢問與年齡相關的健康問題,。與年齡相關的健康問題總結如下：

老年評估（GA）是對老年患者進行評估 一種方法，有助于對老年患者身心健康薄弱緩解早診早治,，GA對以下方面進行評估：功能及身體狀態(tài),、客觀體力狀態(tài)、合并癥,、認知和營養(yǎng)狀態(tài),、心理狀態(tài)、社會支持,。每個方面均可獨立預測老年腫瘤患者的發(fā)病率及其死亡率,，僅20%的社區(qū)腫瘤醫(yī)生在臨床中使用GA。這一研究的主要目的在于評估GA是否促進老年進展期腫瘤患者與他們的照顧者之間進行年齡相關健康問題的交流,。研究對所有患者采用GA進行評估,，當老年抑郁評分表得分>=5或Blessed定向-記憶-注意測驗>=11時,，對照組的腫瘤醫(yī)生會被通知，但不給醫(yī)生提供根據(jù)評估結果制定的干預建議,；干預組腫瘤醫(yī)生會收到受損總結和干預推薦措施,。

參與羅徹斯特大學NCI社區(qū)癌癥研究項目的31個社區(qū)癌癥中心，由研究者隨機將其分配至干預組和對照組,。共542例患者參與這一研究,。所有患者年齡均>=70歲，合并無法治愈的晚期實體瘤或淋巴瘤,，在研究入組時進行的老年人心身評價中至少有1個評估指標有損傷,，評估指標包括：功能（日常活動）,，身體活動能力（如平衡,，跌落，身體健康）,，合并癥（慢性疾?。瑺I養(yǎng),，社會幫助,，沮喪，認知（如記憶力）,?；€時兩組患者不同領域受損發(fā)生率相當。 

患者在GA評估4周內接受門診隨訪,，研究者同歸回顧兩組每例患者在門診與醫(yī)生的交流記錄,，評價醫(yī)患溝通的內容和質量。質量評估定義為醫(yī)患溝通時醫(yī)生可以采集到患者年齡相關問題的更多信息,，且患者的擔憂得到全面解答,。患者對醫(yī)患溝通的滿意度通過門診后的電話問卷評估,。老年人心身評價組對比常規(guī)護理組,，在門診隨訪時，平均有3.5次更多的關于年齡相關問題的討論,；此外,，平均有多過2次的高質量的醫(yī)患溝通；同時有多個2次的關于干預的討論,。

干預措施包括評估患者有無跌落史給予物理治療,；當一個患者服用超難過5種藥物時，減少或避免高風險藥物的使用,；對于合并嚴重認知功能損傷的患者評估期決策能力,。干預組的患者有進行顯著更多的關于老年人心身評價中涉及的所有年齡相關問題的討論,。患者滿意度調查顯示,，干預組的滿意度評分顯著更高,，差值為1.12，提示患者很重視年齡相關問題的討論,。

小結：

網頁版GA總結及GA指導的干預措施推薦可改善以患者為中心的結局：包括年齡相關健康問題的直接交流和患者對交流對滿意度。這一研究對優(yōu)勢在于全國范圍性使用NCORP網絡,，在臨床實踐水平集群隨機化,，混合方法應用。這項研究是首個在大型CRCT中對老年進展期腫瘤患者進行GA評估的研究,，為新版ASCO老年腫瘤學指南推薦對接受化療的老年腫瘤患者進行GA評估提供支持,。

該研究采用了群組隨機的方法，避免了操作上的人為偏差,，使結果的可信性提高,。使用老年評估法和及時反饋評估結果是改善癌癥患者癥狀控制和生活質量的兩個重要環(huán)節(jié)。最后,，張教授提出了腫瘤患者癥狀管理的5字要訣：“防,、查、報,、治,、評”。

本專場由秦叔逵教授和王理偉教授擔任主持,，中國人民解放軍第81醫(yī)院劉秀峰教授解讀了3項胰腺癌領域的研究進展和2項肝癌研究進展,，隨后，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院孟志強教授對5項研究進行點評,。

背景：

6個月的吉西他濱和/或氟尿嘧啶（S-1日本）是胰腺癌術后患者的標準輔助治療方案,，然而盡管有這些治療，71-76%的患者仍會在2年內復發(fā),，迫切需要更好的藥物或藥物組合,。對于體力狀態(tài)好的轉移性胰腺癌患者，F(xiàn)OLFIRINOX方案是比吉西他濱更有效的一線治療,。PRODIGE 24/CCTG PA.6研究入組了R0/R1切除的胰腺癌,，要求換上術后12周內的CA199<180U/ml，患者隨機分配接受mFOLFIRINOX方案或吉西他濱,，兩組均接受6個月化療,，研究設計如下。主要終點為DFS,，次要終點包括毒性,、總生存,、腫瘤特異性生存和無轉移生存時間。

研究在法國和加拿大77個中心共招募493例患者,，術后3-12周接受治療,，中位隨訪時間為33.6個月。其中mFOLFIRINOX方案組和吉西他濱組不符合主要入組標準的患者分別有9例和6例,，未接受治療的患者分別有9例和3例,；兩組患者的主要基線特征均衡，但淋巴管癌栓但患者比例有顯著差異,，分別為73.7% vs 63.1（P=0.02）,。安全性分析顯示，3-4級血液學AE發(fā)生率上兩組無顯著差異,，但mFOLFIRINOX組應用G-CSF的患者比例顯著高于吉西他濱組,，兩組分別為59.9% vs 3.7%（p<0.001），主要非血液學AE對比,，任意級別的腹瀉,、外周感覺神經病變、乏力,、嘔吐,、粘膜炎、手足綜合癥的發(fā)生率,，mFOLFIRINOX組均顯著更高,。此外，兩個治療方案的AE也有所不同,。吉西他濱組最常見的AE為頭痛,，發(fā)熱，流感樣癥狀,，水腫和白細胞計數(shù)減低,。mFOLFIRINOX組最常見的AE為腹瀉，惡心嘔吐和乏力,。兩組發(fā)生粒缺性發(fā)熱的患者比例相當,。既往合并缺血性心肌病的患者是兩個治療方案的危險因素，對于mFOLFIRINOX方案尤其明顯,。因此,，患者在接受輔助化療前，應該進行心臟疾病評估,。對比兩組6個月治療的完成情況,，mFOLFIRINOX組和吉西他濱組分別為66.4% vs 79.0%（P=0.002），此外mFOLFIRINOX組患者決定停藥的比例更高，分別為5.4% vs 0.8%,。

主要療效終點分析,，mFOLFIRINOX組的mDFS顯著優(yōu)于吉西他濱組（21.6個月vs 12.8個月），3年DFS率分別為39.7% vs 21.4%,。此外,，兩組的OS也有顯著差異（mOS分別為54.5個月vs 35.0個月）。亞組分析顯示,，所有亞組患者均從mFOLFIRINOX治療方案中獲益,。此外，mFOLFIRINOX方案還能顯著延長至遠處轉移時間,，兩組分別為30.4個月vs 17.0個月,。

小結：

在胰腺癌術后患者中，mFOLFIRINOX的輔助化療方案優(yōu)于吉西他濱,，顯著改善患者的DFS，無轉移生存時間,、特異性生存時間和OS,。在所有預設的亞組中均觀察到這種優(yōu)效性。mFOLFIRINOX毒性高于吉西他濱,，但仍是毒性可管理的方案,。目前，mFOLFIRINOX應該考慮作為新的標準治療方案用于胰腺癌術后,，體力狀態(tài)良好的患者,，特別是西方國家。

可切除胰腺癌的術后輔助治療經過了近10年的發(fā)展,，又迎來了新的化療方案,，總生存超過目前的標準方案20個月。

背景：

隨機臨床研究證實,，對于潛在可切除的胰腺腺癌患者,，目前標準的治療方案為手術加術后輔助治療。對于已經接受手術切除的患者,，系統(tǒng)性評價的結果提示新輔助治療更佳,，基于此，我們進行了這一III期多中心隨機對照研究,，評估術前放化療的療效,。研究入組了潛在可切除的胰腺癌患者，經病理確認，隨機分配至先行手術（A組）或術前新輔助化放療后手術（B組）,，兩組均序貫輔助化療,。術前新輔助化放療方案包括15次，每次2.4Gy的放療聯(lián)合吉西他濱1000mg/m2,，第1,，8，15天用藥,，之后再接受1個周期的吉西他濱化療,。主要研究終點為OS，次要研究終點為R0切除率,，DFS,，無遠處轉移生存（DMFI），局部無復發(fā)生存（LRFI）和毒性,。

入組時間為2013-4-23至2017-6-25,，研究共納入了246例患者，定義為意向性人群（ITT人群）,，其中A組和B組分別有127例和119例,。根據(jù)統(tǒng)計設計，在進行主要結果分析時需要達到的事件數(shù)為176例,，目前已經達到142例,。結果顯示，B組患者的OS顯著優(yōu)于A組,，A組和B組的mOS分別為13.5 vs 17.1個月,，HR 0.71；P=0.047,。兩組的R0切除率也存在顯著統(tǒng)計學差異,，分別為31% vs 65%，P<0.001,，此外,，兩組的DFS（7.9 vs. 11.2個月; HR 0.67; p = 0.010）, DMFI （10.2 vs 17.1 個月; HR 0.63; p = 0.012）和LRFI (11.8 vs 尚未達到; HR 0.47; p < 0.001)均存在顯著差異。A組和B組的切除率分別為72%（91/127）和62%（74/119）,，P=0.15,。兩組3度或以上的AE發(fā)生率沒有顯著差異，P=0.17.亞組分析顯示,，在接受手術切除的患者中,，兩組患者的mOS分別為16.8個月 vs 29.9個月（P<0.001）。

小結：

這一研究初步結果顯示,，對比直接手術,，術前放化療可以顯著改善潛在可切除胰腺癌患者的OS,。后續(xù)將會繼續(xù)更新進一步的研究結果。

對于邊界可切除的胰腺癌新輔助化放療,，盡管證據(jù)有限,，但既往指南仍推薦這類患者接受新輔助治療；而對于可切除胰腺癌患者,，指南未推薦其接受新輔助治療,。PREOPANC-1研究證實，邊界可切除但胰腺癌化放療后可以帶來生存獲益,。但目前對于新輔助治療仍然缺乏高質量的循證醫(yī)學證據(jù),，優(yōu)勢和風險并存，總結如下,。

背景：

胰腺神經內分泌腫瘤是起源于神經內分泌細胞的罕見上皮性腫瘤,，高危的進展期pNET患者需要治療以求客觀緩解，鏈尿酶素是FDA唯一批準的細胞毒化療藥物,。替莫唑胺相比于其他烷化劑類藥物有明顯優(yōu)勢,，O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉移酶（MGMT）基因缺陷可能是替莫唑胺療效的預測因素之一，但結果仍具有爭議,。在臨床前研究中,，卡培他濱可抑制MGMT，從而促進替莫唑胺的療效,。在胰腺癌中，以替莫唑胺為基礎的聯(lián)合治療既往已經開展了多項研究,，觀察到初步的療效,。E2211試驗的研究設計如下，入組進展性,，G1/G2轉移性pNETs患者,，1:1隨機分配至A組（替莫唑胺）或B組（卡培他濱 替莫唑胺），兩組分別各有72例患者,。

入組患者的平均隨訪時間為29個月,，144例患者納入結果分析，139例患者納入安全性分析（2例不符合,，3例從未開始治療）,。兩組患者的基線特征均衡，替莫唑胺組和替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱組接受的中位治療周期數(shù)分別為11.5和12.5個周期,。結果顯示,，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱組對比替莫唑胺組，顯著延長PFS,，mPFS分別為22.7 vs 14.4個月,，HR 0.58（95%CI：0.36-0.93），p=0.023；此外,，兩組的OS也存在顯著差異,，mOS分別為尚未達到vs 38個月，HR 0.41（95%CI：0.21-0.82）,；P=0.012.進一步分析腫瘤分級與患者生存的關系,，結果顯示，腫瘤分級與PFS和OS均無明顯相關性,，較正腫瘤分級后,，兩組的PFS和OS仍存在顯著差異。兩組的ORR率對比,，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱組在數(shù)值上更高,，但無統(tǒng)計學差異，分別為33.3% vs 27.8%,。安全性對比顯示,，替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱組的治療相關的3-4級AE發(fā)生率顯著更高，分別為44% vs 22%,。

小結：

替莫唑胺聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合治療相比于替莫唑胺單藥可提高PFS和OS,，有效率比大多數(shù)獲批的治療藥物更高（約為30%），然而兩組之間無明顯差異,，雙藥聯(lián)合組的副反應為單藥組的2倍,。該研究是第一個在pNET治療的前瞻性隨機研究，結果顯示出現(xiàn)有報告中最長時間的PFS,。目前,，正在進行研究的一些探索性分析，如病理回顧,、免疫組化檢測MGMT,，MGMT啟動子甲基化檢測和影像圖像分析。

對于晚期胰腺癌的治療,，經歷了近20年的發(fā)展,，目前NCCN指南對于晚期胰腺癌一線治療的推薦主要基于患者的PS狀態(tài)，如果PS評分良好,，則首選FOLFIRINOX或吉西他濱 白蛋白紫杉醇方案,，如果PS評分較差，則推薦選擇吉西他濱單藥,。上述研究為晚期胰腺癌的治療提供了新選擇,。目前胰腺癌的研究進展相對緩慢，仍處于放化療為主的階段,，胰腺癌的耐藥問題引發(fā)了維持和序貫治療方案的廣泛探討,。靶向治療和免疫治療仍缺少突破性研究進展,，缺乏預測生物標志物指導決策，分子亞型值得關注,。

背景：

HCC是全球范圍內最常見的癌癥死亡原因之一,，迫切需要防治相關的研究,。AFP升高與不良預后和侵襲性疾病特征相關。索拉非尼（一線）和瑞戈非尼（二線）是全球范圍內被批準治療HCC的僅有的兩種藥物,?；谝豁梿伪鄣腎I期研究，納武利尤單抗（二線）在美國獲批,。侖伐替尼（一線）和Cabozantinib（二線）分別在III期研究中顯示出生存獲益,。雷莫蘆單抗是一種人源化的IgG1單抗，抑制VEGFR2的激活,。前期REACH研究顯示,，雷莫蘆單抗在進展期HCC的ITT人群中生存獲益不明顯，但在預設但基線AFP>=400ng/ml的亞組人群中,，雷莫蘆單抗組有生存獲益,，且耐受良好。REACH-2研究旨在確認基線AFP>=400ng/ml

患者使用雷莫蘆單抗的生存獲益,。研究入組了確診為HCC的患者,，BCLC分期C或難治的B期或不適合局部治療的患者，肝功能為Child-Pugh A級,，ECOG PS評分0-1分,。基線AFP>=400ng/ml,，一線索拉非尼治療后進展或不可耐受，研究設計如下圖,?；颊?:1隨機分配接受雷莫蘆單抗或安慰劑治療，主要研究終點為OS,。

結果顯示,，雷莫蘆單抗對比安慰劑顯著延長OS，mOS分別為8.5和7.3個月,，HR 0.710（0.531-0.949）,，P=0.0199；次要研究終點分析,，兩組的PFS也存在顯著差異,，mPFS分別為2.8 vs 1.6個月,，HR 0.452（0.339-0.603），P<0.0001,，各亞組分析結果一致,。最佳療效對比，兩組的ORR分別為4.6% vs 1.1%（P=0.1697）,；DCR分別為59.9% vs 38.9%（P=0.0006）,。安全性分析顯示，因AE導致停藥或劑量調整的患者,，雷莫蘆單抗組分別為10.7%和34.5%,，常見的AE包括乏力、外周水腫,、高血壓,、食欲減低、蛋白尿等,。

小結：

REACH-2達到主要研究終點,，在索拉非尼進展或不能耐受，且AFP>=400ng/mL的HCC患者中,，雷莫蘆單抗二線治療有顯著的生存獲益,。在次要終點評估師，包括PFS和DCR也顯示出臨床獲益,。雷莫蘆單抗的耐受性良好,，安全譜與既往單藥雷莫蘆單藥治療的安全性一致。REACH-2是肝癌領域第一個基于生物標記物選擇患者的陽性臨床研究,，在基線AFP>=400ng/ml的HCC中,，雷莫蘆單抗帶來顯著的OS獲益和良好的安全性。REACH-2確認了REACH研究中觀察到的AFP>=400ng/ml預設亞組患者的療效和安全性,。

背景：

Cabozantinib為酪氨酸激酶,，作用受體包括VEGF、MET和AXL,。VEGF,、MET和AXL促進腫瘤進展和血管生成。MET和AXL與VEGFR靶向治療耐藥性相關,。VEGF,，MET或AXL的表達升高與HCC的不良預后相關。既往,，在Cabozantinib在治療晚期肝癌患者的2期研究中顯示出初步臨床活性,，mPFS達5.2個月，mOS達11.5個月,。CELESTIAL研究入組了組織學確診為肝癌但無法治愈的Child-PughA級的晚期肝癌患者,，既往接受過索拉非尼治療,，晚期肝癌患者既往至多接受過兩次系統(tǒng)性治療。共入組760例患者,，隨機2:1分配接受Cabozantinib（n=470）或安慰劑（n=237）治療,。主要研究終點為OS，次要終點為ORR和PFS,。

兩組患者的基線特征均衡,，總生存分析顯示，Cabozantinib組對比安慰劑組顯著延長OS,，兩組的mOS分別為10.2 vs 8.0個月,，HR 0.76（0.63-0.92），P=0.0049,；PFS分析,，Cabozantinib也顯著優(yōu)于安慰劑組，mPFS分別為5.2和1.9個月,，HR 0.44（0.36-0.52）,，P<0.0001。PFS和OS的亞組分析顯示出一致的結果,。ORR對比,，兩組分別為4% vs 0.4%（P=0.0086）。

單獨分析既往僅接受過索拉非尼治療的HCC患者,，Cabozantinib和安慰劑組的mOS分別為11.3 vs 7.2個月,，HR 0.70（95%CI 0.55-0.88）；mPFS分別為5.5 vs 1.9個月,，HR 0.40（95%CI 0.32-0.50）,。安全性分析顯示，兩組3-4級AE發(fā)生率分別為68% vs 36%,，Cabozantinib組常見的AE為手足綜合癥,，高血壓，AST升高,，疲勞,，腹瀉和乏力。

小結：

Cabozantinib顯著延長既往有接受過抗腫瘤系統(tǒng)治療的晚期肝癌患者的OS,，PFS和ORR也顯著提高。因AE停藥率低,，具有可接受的安全性,。Cabozantinib對于既往接受過系統(tǒng)性治療的晚期肝癌患者而言是一個新的治療選擇。 

近2年來,，晚期肝細胞癌的靶向治療終獲突變,，捷報頻傳,，2016年FDA批準瑞戈非用于晚期HCC二線治療，2018年3月日本批準侖伐替尼用于晚期HCC一線治療,，今年4月,，雷莫蘆單抗和Cabozantinib用于經治晚期HCC的陽性數(shù)據(jù)分別公布，此外,，新藥的研究還在繼續(xù),。REACH-2研究和CELESTIAL研究的結果給我們一些啟示，需要分子水平更好的認識肝細胞癌,，多靶點抑制仍是目前及未來重要的靶向治療策略,。

此外，不同病因的HCC存在一些共性問題,，即免疫抑制,。基于CheckMate040研究,，目前那納利尤單抗已經獲批用于晚期HCC二線治療,，此外，納利尤單抗對比索拉非尼用于晚期HCC一線治療的CheckMate-459研究正在進展,。未來,，免疫治療聯(lián)合其他治療或可進一步提高療效，值得期待,。

本專場由北京大學腫瘤醫(yī)院的郭軍教授和濟南軍區(qū)總醫(yī)院的王寶成教授擔任主持,，來自附屬新橋醫(yī)院的朱波教授解讀了3項研究，中山大學附屬腫瘤醫(yī)院張曉實進展述評,。 

背景

對于高危的III/IV期黑色素瘤患者需要進一步的術后輔助治療,，5年復發(fā)率達50-80%，且大部分III期患者3年內復發(fā),。EORTC 18071研究顯示,，與安慰劑患者相比，伊匹木單抗10mg/kg顯著延長患者的RFS,，無遠處轉移生存期和OS,。III期CheckMate238研究顯示，對于手術切除后的IIIB/IIIC或IV期黑色素瘤患者,，相對于伊匹木單抗10mg/kg,，納武利尤單抗的RFS更長，且3-4級AE發(fā)生率更低,。2017年12月,，F(xiàn)DA已經批準納武利尤單抗用于淋巴結或遠處轉移黑色素瘤患者經手術晚期切除后的輔助治療。本次匯報CheckMate238研究24個月的研究結果,。研究入組了年齡15歲或以上,，PS評分0-1分,，組織學確診的黑色素瘤發(fā)生區(qū)域性淋巴結或遠處轉移，且經手術完全切除無病變,?；颊唠S機1:1分配接受納武利尤單抗或伊匹木單抗治療，主要終點為RFS,，即從隨機開始至首次復發(fā)（局部,、區(qū)域或遠處轉移），出現(xiàn)新的原發(fā)病灶或死亡,。

主要終點分析全部患者的RFS顯示,，納武利尤單抗對比伊匹木單抗顯著延長RFS，mRFS分別為30.8 vs 24.1個月,，HR 0.66（0.54-0.81）,，P<0.0001. 納武利尤單抗對比伊匹木單抗組出現(xiàn)復發(fā)的患者比例分別為38%和48%，出現(xiàn)遠處轉移的患者比例分別為21%和28%,。根據(jù)PD-L1表達狀態(tài)（<5% vs >=5%）進行亞組分析,，也顯示納武利尤單抗對比伊匹木單抗顯著延長RFS。

單獨分析III期和IV期患者,，結果顯示,，在III期患者中，納武利尤單抗對比伊匹木單抗顯著更優(yōu),，IV期患者兩組無顯著差異,。探索性分析終點DMFS對比，納武利尤單抗顯著優(yōu)于伊匹木單抗組,，HR 0.76（P=0.034）,。

小結

隨著隨訪時間的延長，相對于伊匹木單抗治療,，納武利尤單抗具備高復發(fā)風險的接受手術切除的IIIB/C期或IV期黑色素瘤患者中能夠持續(xù)獲益,，各項既定亞組分析中均可觀察到納武利尤單抗治療能夠獲益，包括PD-L1表達水平和BRAF突變狀態(tài),。與伊匹木單抗相比,，納武利尤單抗在臨床及統(tǒng)計學上顯著改善DMFS。這些更多成熟數(shù)據(jù)進一步證實了納武利尤單抗治療能夠持續(xù)獲益,，并進一步支持其應用于III/IV其黑色素瘤術后輔助治療,。

背景

ICOS為T細胞可誘導共刺激分子，T細胞表面ICOS表達陽性與伊匹木單抗治療后良好的預后相關,。臨床前研究數(shù)據(jù)提示宿主ICOS具有重要功能,，多種藥物可引起ICOS上調，是一種理想的聯(lián)合靶點。JTX-2011是ICOS激動劑IgG1抗體,，聯(lián)合PD-1和CTLA-4抑制劑時療效更好，臨床前數(shù)據(jù)顯示JTX-2011發(fā)揮作用需要一定時間內持續(xù)作用于ICOS靶點,。I期和II期ICONIC研究分為階段I和階段II,，階段I的主要研究目的為評估單獨應用JTX-2011以及與納武利尤單抗聯(lián)合使用的安全性和耐受性，探索MTD和RP2D,；階段II的主要研究目的為單獨應用JTX-2011以及與納武利尤單抗聯(lián)合使用的療效評估,，確定安全性和耐受性，確定MTD和RP2D,。

JTX-2011單藥治療的階段I和階段II分別入組了40例和29例患者,，3-4級AE發(fā)生分別為18%和10%；JTX-2011聯(lián)合納武利尤單抗治療的階段I和階段II分別入組了31例和87例患者,，3-4級AE發(fā)生分別為10%和9%,。藥代動力學和藥效動力學數(shù)據(jù)顯示，階段I RP2D 0.3mg/kg單獨用藥和聯(lián)合用藥取決于安全性和用藥一周期內外周血中對靶點持續(xù)作用,。JTX-2011首劑量治療的1-6小時內IFN-r劑量依賴性增加,。階段II RP2D 0.3mg/kg單獨用藥和聯(lián)合用藥取決于用藥一周期內外周血中對靶點持續(xù)作用。JTX-2011首劑量治療或JTX-2011 納武利尤單抗聯(lián)合治療對IFN-r無影響,，對外周免疫細胞亞群無明顯影響,，兩種各自對藥代動力學也無影響?；颊叩寞熜?shù)據(jù)總結見下圖,。

初步結果顯示保存的腫瘤組織和治療前新鮮活檢標本的ICOS評分可能有區(qū)別，這提示ICOS為誘導性表達,，在原發(fā)腫瘤,、淋巴結和轉移灶之間存在差異。采用治療前活檢標本的初步分析顯示,，ICOS評分高的患者DCR率高,，腫瘤明顯退縮。此外,，外周血分析顯示,，ICOS高表達的患者CD4 T細胞增多，7例PR的患者均觀察到這一現(xiàn)象,，而PD患者均未觀察到該現(xiàn)象,。

小結

本研究證明，在既往接受過多線用藥的患者中,，這一聯(lián)合方案治療的安全性和耐受性良好,。在進展期實體瘤中療效為PR的患者為胃癌和三陰性乳腺癌。確定潛在的生物標志物為ICOS高CD4T細胞數(shù)目增加。目前JTX-2011聯(lián)合伊匹木單抗的臨床研究正在進行,。

NKTR-214通過IL-2途徑增加TILs,，PIVOT-2研究在既往未接受過IO治療的患者中進行劑量遞增研究，目前以及完成入組,，初步的研究結果顯示,，在未接受過IO治療的IV期黑色素瘤患者中，一線治療劑量遞增研究的ORR為64%（7/11）,，DCR為91%（10/11）,。在未接受過IO治療的IV期腎細胞癌一線治療劑量遞增試驗中，ORR為71%（10/14）,，DCR為79%（11/14）,；NSCLC一到二線治療劑量遞增試驗中，ORR為60%（3/5）,，DCR為80%（4/5）,。PIVOT-2研究目前在5種類型腫瘤患者中推薦劑量人群擴增試驗正在入組。PIVOT-2研究采用Fleming兩階段設計,，如下圖所示,。至2018年5月29日入組的符合Fleming療效標準未接受過IO治療的患者，黑色素瘤一線治療,，腎細胞癌一線治療和尿路上皮癌一線治療（不適宜用順鉑）分別入組41,、48和16例，總計105例患者,，可分析患者分別為37,、47和10例。PIVOT中所有其他正在治療和/或入組的患者,，迄今尚無達到Fleming無效或療效標準,。

結果顯示，在黑色素瘤患者中,，第二階段的ORR為50%,，DCR為71%；腎細胞癌中,，第二階段的ORR為46%,，DCR為77%；尿路上皮癌患者（不適宜順鉑）中,，第一階段的ORR為60%,，DCR為70%。安全性分析顯示,，RP2D（推薦劑量）治療相關3級或以上的AE發(fā)生率為14.1%,。探索性分析顯示,，NKTR-213聯(lián)合納武利尤單抗增加外周血淋巴細胞增殖和腫瘤中CD8 T細胞浸潤?；€時活檢PD-L1陰性到第3周時轉變?yōu)镻D-L1陽性提示患者有臨床獲益,。

PIVOT-02研究的初步結果顯示，NKTR-213聯(lián)合納武利尤單抗顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性,，PD-L1陰性患者取得了較好的ORR率,。在黑色素瘤一線治療、腎癌一線治療和不宜用順鉑的尿路上皮癌一線治療中均取得了預期的療效,，支持進一步進行注冊臨床試驗評估NKTR-214 納武利尤單抗的療效。NKTR-213聯(lián)合納武利尤單抗在RP2D劑量時的耐受性良好,，3級或以上毒性反應發(fā)生率低,。轉化性數(shù)據(jù)證實了腫瘤微環(huán)境中免疫系統(tǒng)激活的依據(jù)，治療中PD-L1陰性腫瘤轉化為PD-L1陽性,。目前研究正在繼續(xù)入組未接受過IO治療或IO治療抵抗的其他類型腫瘤患者,。

張曉實教授以“免疫治療研究進展”為題進行點評。腫瘤免疫治療的2個前提為腫瘤具有免疫原性,，在腫瘤微環(huán)境中具有免疫效應細胞和T細胞功能正常,。免疫治療需要解決的關鍵問題為誘導免疫原性死亡和觸發(fā)和維持免疫殺傷。

下一代免疫治療藥物主要分為以下4類,，其中以T細胞為靶點的藥物分為抑制免疫檢查點,、激動T細胞、改善抗原遞呈,，致敏T細胞和誘導免疫原性死亡,。

上述匯報的2項研究分別探索了具有激動T細胞效應的JTX-2011和NKTR-214的療效和安全性，取得了初步的療效,。張教授提出,，在開展免疫聯(lián)合用藥的研究時，需要遵循在分子標志物指導下的聯(lián)合用藥,，隨證加減,，平衡療效和毒性。以PD-1/PD-L1單抗為基礎,，聯(lián)合其他藥物,。未來，新輔助免疫聯(lián)合輔助免疫治療將成為發(fā)展趨勢,。

本專場由復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院葉定偉教授擔任主持,，來自上海第十人民醫(yī)院的姚旭東教授解讀了3項研究進展，北京大學治療醫(yī)院的郭軍教授對3項研究進行述評,。

IMmotion151研究入組了未經治療的晚期腎細胞癌患者,，組織學類型為透明細胞癌和/或含肉瘤樣分化,，KPS>=70，可提供組織進行PD-L1表達檢測,，患者1:1隨機分配接受Atezolizumab 貝伐珠單抗或舒尼替尼治療,。

共入組915例患者，其中PD-L1陽性患者362例,，兩組患者的基線特征均衡,，主要終點分析顯示，在PD-L1陽性的患者中,，Atezolizumab 貝伐珠單抗組較舒尼替尼組顯著延長PFS,，mPFS分別為11.2 vs 7.7個月，HR 0.74（95%CI：0.57-0.96）,，P=0.02,，療效數(shù)據(jù)總結見下圖，其中兩組的mOS均未達到,。兩組的mDOR分別為12.0和9.2個月,，3-4級AE發(fā)生率分別為40% vs 54%。

本次報道的為患者報告的結果,，評估指標為患者對癥狀的主觀感受,、癥狀是否影響患者的日常生活、治療導致的不良事件給患者帶來的困擾,、疾病和治療對患者生活質量的影響,。PROs是針對意愿治療人群預先設定的次要研究終點和探索性研究終點。對17項疾病本身或治療相關癥狀進行評估,，評分為0-10分（無任何不適至非常嚴重）,。結果顯示，Atezolizumab 貝伐珠單抗和舒尼替尼組的基線評分相似,，無或有輕微癥狀,，治療期間的癥狀嚴重程度，Atezolizumab 貝伐珠單抗組報道的17項癥狀較舒尼替尼輕,。

對癥狀是否干擾日常生活進行評估,，結果顯示，Atezolizumab 貝伐珠單抗和舒尼替尼組的基線評分相似,，無或有輕微癥狀干擾,，治療期間癥狀干擾日常生活隨時間發(fā)生改變，Atezolizumab 貝伐珠單抗組患者的日常生活受癥狀干擾相對小,。

出現(xiàn)有臨床意義的癥狀惡化時間,，Atezolizumab 貝伐珠單抗和舒尼替尼組分別為11.3 vs 4.3個月，HR 0.56（95%CI：0.46-0.68）,，使用Atezolizumab 貝伐珠單抗延長了患者日常功能出現(xiàn)有臨床意義的惡化時間,。

小結

IMmotion151研究達到共同首要研究終點PFS指標,，提示PD-L1 患者使用Atezolizumab 貝伐珠單抗較舒尼替尼組PFS有改善。所有的PROs均提示Atezolizumab 貝伐珠單抗優(yōu)于舒尼替尼：癥狀更輕,、功能受損少,、延遲患者日常生活出現(xiàn)有臨床意義惡化時間、治療導致的不良事件影響小,、生活質量高,。PROs結果進一步證實較舒尼替尼對比，Atezolizumab 貝伐珠單抗作為轉移性RCC一線治療有明確的獲益/風險,。

對于晚期腎癌一線治療,，近年來取得了快速發(fā)展。在高?；颊咧?，CheckMate214研究顯示，中高危人群納武利尤單抗 伊匹木單抗顯著優(yōu)于舒尼替尼,；CABSUN研究顯示，中高危人群卡博替尼顯著優(yōu)于舒尼替尼組,。IMmotinon151研究顯示,，PD-L1陽性人群Atezolizumab BEV顯著優(yōu)于舒尼替尼，mPFS為11.2 vs 7.7個月,。但近年來晚期腎癌領域開展了多個一線治療的研究,，如帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼或侖伐替尼的IB期研究均取得較好的結果，其中,，帕博利珠單抗聯(lián)合阿昔替尼的ORR為73.1%,，PFS為20.9個月；帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼的ORR為83%,，PFS為18個月,。此外，PD-L1單抗Avelumab聯(lián)合阿昔替尼的初步研究同樣療效顯著,。因此,，與IMmition151研究、Checkmate214研究相比,，免疫聯(lián)合TKI更有優(yōu)勢,。

在過去20年,，基于隨機和大型回顧性研究的結果,，減瘤性腎切除術（CN）一直是轉移性腎細胞癌的標準治療方案。然而,，靶向治療的療效質疑了這一標準治療方案,。CARMENA研究旨在回答這一問題,，即在接受舒尼替尼之前CN是否仍然有必要。目前,， IMDC數(shù)據(jù)庫回顧性研究顯示,，接受CN的患者生存時間更長。CARMENA研究是一項隨機III期研究,，患者為同時性轉移性腎細胞癌,，可以耐受CN，在活檢確認患者為透明細胞癌后入組,，PS評分0-1分,，未合并有癥狀的腦轉移，器官功能較好,，可以接受舒尼替尼治療,。患者隨機1：1分配至CN序貫舒尼替尼治療（A組）或單純舒尼替尼治療（B組）,，分層因素為MSKCC危險分組,。給予舒尼替尼50mg/天，4/6周,，允許進行劑量調整,。A組患者在術后4-6周接受舒尼替尼治療。主要研究終點為OS,。研究采用非劣效性設計,，統(tǒng)計估算需要入組546例患者。

2009年9月至2017年9月,，研究入組了450例患者,，其中A組和B組分別為226例和224例?；颊叩闹形荒挲g為62歲,，PS評分為0分和1分的患者分別為56%和44%。A組患者中,，MSKCC危險分層為中等/高危的患者分別占55.6%和44.4%,，B組患者中分別為58.5%和41.5%。A組患者中,，6.7%的患者未接受CN,，22.5%的患者未接受舒尼替尼治療；B組患者中,，4.9%的患者未接受舒尼替尼治療,，17%的患者接受二次腎切除術。在中位隨訪50.9個月后,，326例患者死亡,?？傮w人群中，B組的OS不劣于A組,，根據(jù)MSKCC危險分層的結果一致,。此外，兩組患者的ORR和PFS無顯著差異,，療效數(shù)據(jù)總結見下圖,。兩組患者接受舒尼替尼治療的安全性與預期一致。

小結

對于中?；蚋呶５霓D移性腎癌患者,，單獨接受舒尼替尼治療獲得的總生存期不劣于減瘤性腎切除術 舒尼替尼治療。轉移性腎癌患者單獨接受舒尼替尼有更好的臨床獲益,。減瘤性腎切除術不應再被考慮為轉移性腎癌的標準治療,，至少再需要全身治療的時候。

細胞因子時代,，循證醫(yī)學顯示開展減瘤術后,，患者的預后要優(yōu)于單純靶向治療，因此,，減瘤性腎切除一直以來是治療標準,。靶向治療時代一直未能開展相應前瞻性臨床研究。NCI數(shù)據(jù)顯示,，初診即為轉移患者接受靶向治療的15390例患者，其中35%接受減瘤術,，是迄今最大宗研究證實減瘤術 靶向治療生存獲益,。CARMENA研究為靶向治療時代首項關于減瘤術的前瞻性III期臨床研究，該研究為非劣性設計,，達到主要研究終點,，即舒尼替尼單藥治療在總生存方面不劣于減瘤術聯(lián)合舒尼替尼治療組。CARMENA研究并非為有效設計,，亞組分析顯示中危人群其實并未達到非劣性,，僅僅高危人群達到非劣性，這與既往IMDC數(shù)據(jù)庫分析結果類似,，再次證明了高危人群不能從減瘤術中獲益,。因此，減瘤性腎切除術需要進行個體化衡量,。初診為晚期腎癌的患者,，如何選擇減瘤術？一般情況好,、無癥狀或癥狀輕,、瘤負荷不大,、危險評分為中危以上患者。除了以上情況的患者,，可以考慮單獨靶向藥物給藥,，治療后條件充分可考慮延遲減瘤術。

這一研究納入根治性前列腺癌切除術或根治性放療后,，出現(xiàn)生化復發(fā)的患者（PSA>=0.2ng/mL,，ASTRO Phoenix標準），患者接受68Ga-PSMA11 PET/CT檢查,，定位復發(fā)灶,，采用非盲法閱片。復發(fā)病灶的確定金標準為組織病理學,，影響學或PSA隨訪監(jiān)測,。主要研究終點為PET/CT的陽性預測值。

研究共入組250例患者,，中位年齡為68隨,，中位PSA為1.9ng/ml，95例（38%）患者的PSA<1ng/ml,。82%的患者接受前列腺根治術,，18%的患者接受根治性放療。86例（34%）患者的Gleason Score評分>=8分,。PET/CT引導性治療的PSA反應情況為：25例患者,，23例出現(xiàn)PSA反應，其中2例中途退出研究,。51%的PET陽性患者接受了病變驗證,，主要研究終點陽性預測值PPV分析：基于受試者的PPV為85%，基于病變區(qū)域的PPV為86%,。23例患者針對PET陽性病灶進行挽救性手術或放療,。

前列腺特異性膜抗原（PSMA）在90%的前列腺組織中高表達，與腫瘤分化,、轉移傾向有關,。PSMA-PET-CT相比于CT/MRI，具有較高的靈敏度和特異度,。PSMA-PET-CT較其他核素檢查手段具有更高的靈敏度,。PSMA-PET-CT在前列腺癌中具有高度敏感性，可以早期發(fā)現(xiàn)轉移或復發(fā),，進行針對性的治療,。上述匯報的研究前瞻性的證實了其價值，可以導致治療繼續(xù)前移，局部治療機會增多,，從而增加患者的獲益,。

本專場由，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院吳令英教授擔任主持,，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院李寧教授解讀3項研究進展,，復旦大學腫瘤醫(yī)院吳小華教授進行專家述評。

既往兩項研究（EORTC55971和CHORUS）通過比較III/IV期卵巢癌,、輸卵管癌和腹膜癌進行初次減瘤術（PDST）或者新輔助化療（NACT），證實了新輔助化療在總生存中的非劣效性,。與PDST相比,，NACT組的手術創(chuàng)傷更低。JCOG0602研究旨在證實NACT在OS上非劣于PDST,。本研究主要終點為OS,，次要終點為PFS。研究入組了未經治療的III期/IV期卵巢癌或腹膜癌,，基于CT,、MRI和細胞學檢查。通過內鏡檢查,、灌腸或超聲檢查排除其他來源的惡性腫瘤,。CA125>200U/ml和CEA<20ng/ml，無腦轉移,、骨或骨髓轉移,。患者隨機分為2組,，如下圖所示,。

PDST組和NACT組分別入組了149例和152例患者。研究計劃入組300例患者,，3年的非劣效邊界為5%,，最終HR為1.161,。修正的統(tǒng)計考慮為最終事件數(shù)為227次,，檢驗效能值為0.73。結果顯示兩組患者的mOS分別為49.0 vs 44.3個月,，HR 1.05（90.8% CI 0.83-1.33）,，P=0.24；無進展生存期對比,，兩組亦無顯著差異,，mPFS分別為15.1 vs 16.4個月。

對于主要亞組內NACT的治療效果的評估：在PS2/3分，血清白蛋白<=2.5,，CA125>2000,、手術效率低的亞組中更傾向于NACT，透明細胞癌/粘液癌（化療敏感性低）等組織學類型中效果不佳,，盡管無顯著差異,。兩組結果均提示，手術滿意減瘤體=率高的中心和更好的預后相關,。在研究活躍度較低的機構NACT組結果更好的原因,，可能不僅是PDS中較低的滿意減瘤率，還可能是患者較差的術前情況（血清白蛋白水平低）,。

小結

與PDST相比,，NACT的非劣效性在OS中未得到證實。NACT不能總是作為晚期卵巢癌,、輸卵管癌和腹膜癌一線治療中PDST的替代治療手段,。NACT可替代PDST用于一般情況較差的患者，并可用于化療敏感的組織學類型的患者,。需要進一步的研究證明NACT的作用,。

晚期卵巢癌細胞減滅術，可以切除血供較大塊腫瘤,，否則乏氧細胞難以達到致死濃度的化療藥物,。提高術后增殖細胞比例。切除80-90%腫瘤負荷,，有利于化療消滅小部分腫瘤細胞假設,，先手術可避免化療中斷，降低產生耐藥,。ASCO/SGO關于卵巢癌的治療建議為：IIIC期或IV期EOC,，先由婦瘤醫(yī)生判斷是否能行初次腫瘤細胞減滅術，對于圍手術期高風險,，或腫瘤細胞減滅術很難實現(xiàn)滿意減瘤<1cm（無肉眼可見）的患者,，應該接受新輔助化療。對于適合做初次腫瘤細胞減滅術,、病灶有切除機會的患者,，可選擇新輔助化療或腫瘤細胞減滅術。對于腫瘤細胞減滅術能較高可能實現(xiàn)病灶<1cm的患者,，推薦優(yōu)先行腫瘤細胞減滅術,。對于適合做初次腫瘤細胞減滅術的患者，如果婦瘤醫(yī)生認為很難實現(xiàn)病灶殘留<1cm,，則推薦新輔助化療,。晚期（IIIC-IV）卵巢癌NACT/IDC尚無達到PDS的PFS獲益，透明細胞癌和粘液性癌首選PDS，但圍手術并發(fā)癥降低,，主要適用于手術不能耐受者,。

高級別子宮平滑肌肉瘤（LMS）的復發(fā)風險達50-70%，放療或化療均未被證實能夠降低復發(fā)/改善生存,。吉西他濱聯(lián)合多西他賽及阿霉素對于轉移性LMS有效,。II期SARC005研究顯示，吉西他濱聯(lián)合多西他賽序貫阿霉素輔助治療顯示該方案具有可行性,，復發(fā)率為46%,，3年無病生存率為57%。本研究入組了在隨機之前經胸腹盆CT或胸部CT 腹/盆MR以確認無瘤狀態(tài),。主要研究終點為OS,，次要終點為無復發(fā)生存（RFS）和不良事件發(fā)生頻率。

研究入組了高級別子宮平滑肌肉瘤患者,，完全性切除術后,，F(xiàn)IGO I期，局限于子宮 /-宮頸,。術后12周內入組,，入組前4周內的CT或CT/MRI證實為無瘤狀態(tài)。2012-6-4啟動研究,，計劃入組216例患者,，實際入組38例，因NCI癌癥治療評估計劃（CTEP）早期停止指南,，所有中心于2-16-9-20日停止入組,。研究顯示未出現(xiàn)未預見的AE，化療組3級和4級AE發(fā)生率分別為47%和17.6%,。OS對比,，51個月的隨訪有6例患者死亡，其中化療組5例,，觀察組1例,。PFS分析，47個月的隨訪期有16例復發(fā),，化療組和觀察組分別為8例,。

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因罕見瘤種和復雜的國際多中心試驗流程，研究入組速度緩慢,，依據(jù)NCI國家臨床試驗網絡方案-3期臨床試驗早期停止原則,，該研究被終止,。47%的化療組患者出現(xiàn)至少一種3級或4級AE,。RFS分析，化療組無復發(fā)生存在數(shù)值上延長了3.4個月，縮短2.4個月或延長9.3個月以上才有統(tǒng)計學差異,。OS對比化療組的OS縮短了1年,，OS結果不包括化療更有生存優(yōu)勢的可能性。

這一研究結果顯示化療組的OS<觀察組,，因此對于I期患者后續(xù)將不再推薦系統(tǒng)性治療,。I期高級別平滑肌肉瘤完全切除術后可選擇隨訪觀察。

一項卡鉑和紫杉醇化療聯(lián)合貝伐珠單抗和貝伐珠單抗維持治療可延長IIIB-IV期卵巢癌患者的PFS,。在未接受過貝伐珠單抗治療的復發(fā)患者中,，該藥物被批準與化療聯(lián)合用于那些接受鉑類（OCEANS試驗；GOG213試驗）和不適合接受鉑類的患者（AURELIA試驗）,。70-80%的復發(fā)患者可再次使用以鉑類為基礎的雙藥化療,。迄今為止，尚無專門設計的臨床試驗評估含貝伐珠單抗一線治療后復發(fā)的卵巢癌患者化療中再聯(lián)合貝伐珠單抗的療效,。MITO16B-MaNGO OV2B-ENGOT OV17研究是一項學術性隨機,、開放的III期臨床研究，評估貝伐珠單抗加入鉑類基礎的化療是否可以延長既往一線已經接受貝伐珠單抗治療的鉑類敏感復發(fā)卵巢癌患者的PFS,。

研究入組了FIGO IIIB-IV期治療后首次復發(fā)的卵巢癌患者,，復發(fā)時間距離末次鉑類給藥>=6個月?；颊咴谝痪€治療期間接受了貝伐珠單抗治療,，ECOG PS評分<=2。

主要終點為PFS（研究者評估）,，次要終點包括OS,，安全性，ORR等,。標準治療組和試驗組分別入組203和202例,。結果顯示，試驗組顯著延長PFS,，標準組和試驗組的mPFS分別為8.8 vs 11.8個月,，HR 0.52（0.41-0.65），P<0.001,；兩組的OS無顯著差異,。ORR對比，標準組和試驗組分別為65.7% vs 74.6%,。

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末次鉑類治療>=6個月復發(fā)且一線治療曾使用貝伐珠單抗的卵巢癌患者,，再次接受貝伐珠單抗聯(lián)合鉑類為基礎的雙藥化療可顯著延長PFS，且無預期的毒性,。鉑類為基礎的化療聯(lián)合貝伐珠單抗的再次治療,，可以作為曾經接受貝伐珠單抗治療復發(fā)患者的一種臨床選擇,。未來的轉化分析將有助于更深入地研究預后和預測因素。

這一研究顯示鉑聯(lián)合 貝伐珠單抗的PFS優(yōu)于鉑聯(lián)合,，但需要考慮貝伐珠單抗的費用,。