Fc融合蛋白一般通過(guò)Fc的FcRn 介導(dǎo)的循環(huán)提高目標(biāo)蛋白藥物的半衰期,，改善藥代動(dòng)力學(xué)特征，作用機(jī)制不依賴于ADCC/CDC活性,。一些非癌適應(yīng)癥抗體藥物,，以及腫瘤免疫療法抗體藥物如PD-1/PD-L1抗體，其作用機(jī)制同樣不依賴于ADCC,、CDC活性,。這時(shí)Fc的細(xì)胞毒性作用ADCC、CDC可能帶來(lái)不必要的副作用,。

雖然大部分上市的抗體/融合蛋白藥物都保留了天然的序列和N-糖基化,，但一些新上市的抗體藥物和在研抗體/融合蛋白藥物，正在通過(guò)改造這些結(jié)構(gòu)以得到更好的安全性和穩(wěn)定性,。本文僅舉幾例。

一,、羅氏PD-L1抗體Atezolizumab

羅氏的PD-L1抗體藥物采用最直接的辦法,，突變掉298位的N-糖基化位點(diǎn)，仍采用動(dòng)物細(xì)胞表達(dá),。

二,、韓美LAPS技術(shù)平臺(tái)

韓美的LAPS技術(shù)平臺(tái)，應(yīng)用于多肽（胰島素,、GLP-1等）,，其中糖尿病藥物于2015年以44億美元的天價(jià)賣給賽諾菲。LAPS基于Fc的長(zhǎng)效機(jī)制,，通過(guò)化學(xué)偶聯(lián)而非融合表達(dá),。Fc段采用大腸桿菌表達(dá)，體外用化學(xué)方法與目的蛋白偶聯(lián),。Fc自然也就沒(méi)有N-糖基化修飾,。

三、Genexine的HyFc融合蛋白技術(shù)平臺(tái)

Genexine的HyFc平臺(tái),，同樣基于Fc的長(zhǎng)效機(jī)制,，但采用天然IgG4與IgD的組合，即hybrid Fc,。HyFc為一種融合蛋白,，采用動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)，但IgG4與IgD的ADCC/CDC活性遠(yuǎn)低于IgG1,，這類似于禮來(lái)的度拉魯肽,，IgD的部分另一作用是提供一更加靈活穩(wěn)定的鉸鏈區(qū),。

Genexine將HyFc技術(shù)平臺(tái)用于多個(gè)蛋白藥物開(kāi)發(fā)長(zhǎng)效化biobetter。2015年10月,，Genexine與天士力達(dá)成合作協(xié)議,，設(shè)計(jì)5個(gè)產(chǎn)品：其中GX-H9（長(zhǎng)效生長(zhǎng)激素）、GX-G6（長(zhǎng)效GLP-1）,、GX-G3（長(zhǎng)效G-CSF）已經(jīng)進(jìn)入臨床階段,，GX-P2（長(zhǎng)效PD-1）、GX-G3（長(zhǎng)效GLP-2）處于臨床前研究階段,。協(xié)議總金額1億美元,，首付款2000萬(wàn)美元。

2016年2月,，Genexine與復(fù)星旗下凱茂生物達(dá)成合作協(xié)議,，凱茂生物獲得GX-E2（長(zhǎng)效EPO）在中國(guó)大陸及港澳臺(tái)地區(qū)的權(quán)益，總里程碑金額達(dá)到4450萬(wàn)美元,。

四,、總結(jié)

Biobetter是規(guī)避biosimilar惡性競(jìng)爭(zhēng)的另一條突破口，這種研發(fā)模式因其較小的投入更適合專注技術(shù)的公司,，也是近年來(lái)韓國(guó)生物制藥企業(yè)迅速嶄露頭角的重要原因,。

以抗體藥物/融合蛋白為例，單純的Fc融合技術(shù)是顯而易見(jiàn)的,，很難獲得專利保護(hù),，相應(yīng)的容易陷入與biosimilar一樣的無(wú)序競(jìng)爭(zhēng)。如果能在傳統(tǒng)的技術(shù)平臺(tái)上,，深入挖掘,，形成獨(dú)有的專利技術(shù)平臺(tái)，通過(guò)授權(quán)/合作開(kāi)發(fā)等方式快速切入國(guó)際市場(chǎng),，產(chǎn)生的現(xiàn)金流可以進(jìn)行進(jìn)一步的深入研發(fā),，相比資本市場(chǎng)獲得資金具有更大的自主性與靈活性，這或許是中小生物藥研發(fā)企業(yè)崛起的一條重要路徑,。