IgG抗體有4種亞型：IgG1、IgG2,、IgG3,、IgG4，盡管二硫鍵的位置和數(shù)目不同,，但4種亞型抗體的空間結(jié)構(gòu)很相似,。本文梳理4種IgG抗體亞型的結(jié)構(gòu)、生理活性的區(qū)別,，進(jìn)而討論其在重組抗體藥物開中的應(yīng)用,。

表一 IgG抗體4種亞型的對(duì)比

IgG1在血漿中含量最多,，也是重組抗體藥物應(yīng)用最多的亞型,。IgG3的FcRn親和力弱，半衰期只有9天,，考慮到藥代動(dòng)力學(xué)需要更頻繁的給藥,，很少選擇用來(lái)開發(fā)抗體藥物。此外,，各種亞型抗體在發(fā)育過(guò)程中含量會(huì)發(fā)生變化,，兒童的IgG1含量在5歲時(shí)就達(dá)到成人程度，其他亞型抗體則緩慢增加,。

近年來(lái)隨著新適應(yīng)癥的拓展,、新作用機(jī)制抗體藥物的發(fā)現(xiàn)，IgG2,、IgG4亞型的應(yīng)用逐漸增多,。

表三應(yīng)用IgG2、IgG4亞型的已上市抗體藥物

以免疫檢驗(yàn)點(diǎn)抑制劑為例,，PD-1/PD-L1通路理論上是以PD-1抗體或者PD-L1抗體阻斷該通路,，解除對(duì)T細(xì)胞等的抑制，從而殺死細(xì)胞,。該作用機(jī)制不同于以往抗癌抗體等依賴ADCC活性等殺死細(xì)胞的機(jī)制,，因此PD-1抗體Opdivo、Keytruda在設(shè)計(jì)時(shí)采用了ADCC活性弱的IgG4亞型,，PD-L1抗體Tecentriq采用了IgG1亞型但采用抗體工程去除了糖基化,，亦沒有ADCC活性,。

當(dāng)然，抗體藥物的各種作用機(jī)制相互影響,，非常復(fù)雜,，理論上ADCC活性也可以和PD-1/PD-L1通路產(chǎn)生協(xié)同殺傷癌細(xì)胞的作用。更多的情況是在安全性與有效性之間平衡,，這有待于積累更多臨床經(jīng)驗(yàn)并進(jìn)一步了解其作用機(jī)制網(wǎng)絡(luò),。如輝瑞PD-L1抗體Avelumab就采用的強(qiáng)ADCC活性的IgG1亞型，百濟(jì)神州的PD-1抗體也進(jìn)行了Fc的抗體工程改造（Fc的改造多數(shù)為糖基化修飾的改造）,。這些嘗試和積累的臨床數(shù)據(jù)對(duì)比都有助于我們不斷深入了解PD-1/PD-L1抗體藥物的更細(xì)致的作用機(jī)制。

如上文所說(shuō),，抗體亞型選擇和抗體工程改造都是在抗體藥物發(fā)展過(guò)程中的具體嘗試,。以抗體工程學(xué)為例：羅氏第三代CD20抗體通過(guò)細(xì)胞系（糖基化修飾相關(guān)酶）的改造，得到無(wú)鹽藻羰基化的細(xì)胞系,，從而表達(dá)高ADCC活性的抗體,，這是細(xì)胞系層面的改造：

更成熟的技術(shù)則是蛋白層面的改造，如羅氏PD-L1抗體Tecentriq通過(guò)突變Asn-298糖基化位點(diǎn)實(shí)現(xiàn)去糖基化,，韓美LAPS長(zhǎng)效蛋白技術(shù)通過(guò)大腸桿菌表達(dá)無(wú)糖基化修飾的Fc,，體外與蛋白藥物化學(xué)偶聯(lián)（只利用其長(zhǎng)效機(jī)制）；Genexine的HyFc長(zhǎng)效融合蛋白技術(shù),，通過(guò)雜合Fc,，融合了IgD鉸鏈區(qū)的靈活性和IgG4低ADCC/CDC活性的特點(diǎn)，得到長(zhǎng)效,、安全的蛋白藥物,。

韓美LAPS技術(shù)	Genexine  HyFc技術(shù)

隨著雙特異性抗體、ADC等新型抗體藥物的發(fā)展,，抗體工程學(xué)的應(yīng)用范圍大大拓展,，如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)雙特異性抗體的亞型不同時(shí)，可對(duì)ADCC活性等產(chǎn)生明顯影響,。復(fù)雜性隨之增加,，這里不再展開討論。