PD-1是什么呢,？

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子,，屬于免疫檢查點(diǎn)阻斷藥物,。PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白。PD-1有兩個配體,，PD-L1和PD-L2,。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1或者PD-L2,。癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)摧毀的一種方法,，是通過配體聯(lián)接到T細(xì)胞的PD-1蛋白上。當(dāng)配體與PD-1聯(lián)接以后,，T細(xì)胞就不能夠發(fā)現(xiàn)腫瘤和向免疫系統(tǒng)發(fā)出攻擊腫瘤的信號,。

PD-L1是PD-1的配體，PD-1與PD-L1結(jié)合后可提供抑制性信號,，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡,，抑制T細(xì)胞的活化和增殖 。

PD-L1/PD-1抗體作用機(jī)理通俗來講,，就是腫瘤細(xì)胞借助PD-L1與T細(xì)胞的PD-1結(jié)合,，“欺騙”T細(xì)胞，逃避T細(xì)胞的識別,，繼續(xù)在體內(nèi)橫行霸道,。而PD-L1/PD-1抗體則可以幫助T細(xì)胞揭開腫瘤細(xì)胞偽善的面紗，恢復(fù)其對腫瘤細(xì)胞識別和殺傷,。

市面上常見的PD-1抑制劑

目前獲批的主要有三種藥物,，對比如下：

PD-1抑制劑聯(lián)合治療，目前主要有三個流派：默沙東公司給出的方案是“K藥聯(lián)合化療”,、羅氏公司給出的方案是“T藥聯(lián)合貝伐聯(lián)合化療”,、施貴寶公司給出的方案是“O藥聯(lián)合伊匹木”。這三個方案,，均開展了入組人數(shù)眾多,、國際多中心的三期臨床試驗、而且早就宣布試驗獲得成功,；但是詳細(xì)的數(shù)據(jù),，都保密到家。

終于,，等到了2018年4月16號,，美國癌癥研究協(xié)會年會，組委會特意將三大研究放在一個單元里,，集中發(fā)布,，火熱討論。至此,，三個重磅的三期臨床試驗,，揭開了神秘的面紗。

臨床實(shí)驗中的PD-1療效

Keynote189：

K藥聯(lián)合化療,，死亡風(fēng)險降低51%

Keytruda（pembrolizumab,，派姆單抗）是一種人源化單克隆抗體，能阻斷PD-1及其配體PD-L1和PD-L2之間的相互作用,，從而激活可能影響腫瘤細(xì)胞和健康細(xì)胞的T淋巴細(xì)胞,。

616名無EGFR、ALK突變的晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌患者入組,。410人接受了K藥聯(lián)合化療（鉑類+培美曲塞）,，206人接受了安慰劑+化療（鉑類+培美曲塞）。入組的患者中,，88%的人曾經(jīng)吸煙,。中位隨訪10.5個月。

結(jié)果顯示：截止到2017年11月8號,，K+化療組依然有33.8%的患者還在接受治療,，而單純化療組只有17.8%的患者還在接受治療。在單純化療組，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的病人里,，有67人后續(xù)接受了K藥治療,，18人自行購買藥物接受了PD-1抑制劑治療，也就是說已經(jīng)有83人后續(xù)其實(shí)也接受了免疫治療,。

即便對照組有一半的出現(xiàn)進(jìn)展的患者交叉到了PD-1抑制劑組,，但是K藥聯(lián)合化療，對比單純化療,，作為一線治療,，依然顯示了明顯的生存優(yōu)勢。K藥+化療組,，中位總生存期遠(yuǎn)未達(dá)到,，而單純化療組中位總生存時間11.3個月，K藥的加入,，讓患者死亡風(fēng)險降低了51%——總生存時間的延長,，在PD-L1強(qiáng)陽性（死亡風(fēng)險降低了58%）、PD-L1陽性（死亡風(fēng)險降低了45%）,、PD-L1陰性（死亡風(fēng)險降低了41%）均成立,；在不同年齡、性別,、是否有腦轉(zhuǎn)移,、體能評分、以及化療選擇順鉑還是卡鉑,，均成立,。

有效率方面：K+化療組，有效率為47.6%,；單純化療組,，有效率為18.9%——K藥的加入，讓有效率翻了一倍還多,。

1年生存率：K+化療組,，1年生存率為69.4%；單純化療組,，為49.4%——K藥的加入,，讓1年生存率提高了20個百分點(diǎn)。

副作用方面,，兩組基本類似,。3-4級不良反應(yīng),，K+化療組,，發(fā)生率為67%；而單獨(dú)化療組,，是66%——沒啥差別嘛,。兩組由于治療導(dǎo)致的死亡,，發(fā)生率分別為6.7%、5.9%,。

PD-1抗體K藥聯(lián)合化療,，在2017年5月，已經(jīng)憑借二期臨床試驗的數(shù)據(jù),，獲得了批準(zhǔn)上市,，并被寫入指南。這一次三期臨床試驗數(shù)據(jù)出爐,，再一次證實(shí)了K藥聯(lián)合化療的威力,，地位更加穩(wěn)固。

IMpower150：

T藥（Tecentrip阿特珠單抗）聯(lián)合貝伐+化療,，不論P(yáng)D-L1陽性陰性,、不論EGFR/ALK是否突變，均延長生存期,。

一次展示的是晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌,，接受T藥聯(lián)合貝伐+化療，對比安慰劑聯(lián)合貝伐+化療,，詳細(xì)的亞組分析結(jié)果,。

首先，在全部的800名患者中,，T藥的加入明顯延長了中位無疾病進(jìn)展生存時間,，8.3個月 vs 6.8個月，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降39%,。

在EGFR或ALK突變的108名患者中,，T藥的加入明顯延長了中位無疾病進(jìn)展生存時間，9.7個月 vs 6.1個月,，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降41%,；對于攜帶最常見的EGFR突變（L858R或19外顯子缺失突變）的59名患者，結(jié)論也類似,。690名無肝轉(zhuǎn)移的患者,，T藥的加入，讓疾病進(jìn)展風(fēng)險下降36%,；110名有肝轉(zhuǎn)移的患者,，T藥的加入，讓疾病進(jìn)展風(fēng)險下降60%,。

因此,，不論EGFR、ALK是否突變，不論是否有肝轉(zhuǎn)移,，T藥的加入都顯著延長了患者的無疾病進(jìn)展生存時間,。而且，令人大跌眼鏡的是,，這一次的研究提示：EGFR或ALK基因突變的患者,，以及合并肝轉(zhuǎn)移的患者，T藥的加入,，獲益更明顯（該結(jié)論尚需進(jìn)一步證實(shí)）,。

其次，503名患者有足夠的組織切片,，分別用SP142以及SP263兩種抗體做了PD-L1染色,。根據(jù)這兩種抗體染色的結(jié)果，將患者分成了PD-L1強(qiáng)陽性,、PD-L1弱陽性,、PD-L1陰性。結(jié)果顯示：不論是PD-L1強(qiáng)陽性,、陽性還是陰性組,，T藥的加入都顯著延長了患者的無疾病進(jìn)展生存時間，疾病進(jìn)展的風(fēng)險下降了23%-51%不等,；PD-L1表達(dá)越高,，獲益越明顯。

Checkmate227：

O藥（Opdivo,，納武單抗）+伊匹木,，適合TMB大于10的病友

Checkmate227是一項超大規(guī)模的三期臨床試驗，入組了1739名未接受其他治療的,、無EGFR和ALK突變的晚期非小細(xì)胞肺癌（腺癌,、鱗癌、大細(xì)胞癌等都入組了）,。根據(jù)PD-L1表達(dá)來分組,。

PD-L1陽性（PD-L1表達(dá)超過1%）患者，隨機(jī)分成3組：1組接受O藥聯(lián)合伊匹木單抗,，1組接受O藥單藥,，1組接受標(biāo)準(zhǔn)方案的化療。

PD-L1陰性（PD-L1表達(dá)低于1%）患者,，隨機(jī)分成3組：1組接受O藥聯(lián)合伊匹木,，1組接受O藥聯(lián)合化療，1組接受標(biāo)準(zhǔn)方案化療,。

O藥聯(lián)合伊匹木單抗具體的安排是：O藥3mg/kg,，2周一次,；伊匹木單抗1mg/kg，6周一次,，患者最多用滿2年。

中位隨訪了11.5個月,。結(jié)果顯示：對TMB≥10個突變/Mb的病友,，O藥聯(lián)合伊匹木單抗，對比標(biāo)準(zhǔn)方案化療,，明顯延長了無疾病進(jìn)展生存時間,，疾病進(jìn)展風(fēng)險下降了42%；明顯提高了有效率,，45.3% vs 26.9%,；明顯延長了1年的無疾病進(jìn)展生存率，42.6% vs 13.2%,，翻了3倍,；而且，該結(jié)論對PD-L1陽性,、PD-L1陰性,；對鱗癌、非鱗癌,、腺癌等均成立,。

然而，對TMB<10個突變/Mb的病友,，O藥聯(lián)合伊匹木單抗,，對比標(biāo)準(zhǔn)方案化療，并無明顯優(yōu)勢,。

此外,，O藥單藥，對比化療,，即使是TMB高的患者亞群里,，也并未顯示出優(yōu)勢。

3-4級不良反應(yīng)發(fā)生率：O藥聯(lián)合伊匹木單抗,，對比標(biāo)準(zhǔn)方案化療,，基本相當(dāng)，31.3% vs 36.1%,。

checkmate227上述結(jié)果,，同樣發(fā)表在了NEJM雜志上。

但是要注意的是,，PD-1和PD-L1抑制劑并非神藥,！

從PD-L1免疫逃逸通路來看,，理論來說它對所有腫瘤都是會有作用的，所以它會被稱為廣譜抗腫瘤藥物,，也會在各個癌種獲得批準(zhǔn),。但是腫瘤的免疫逃逸功能，還有其他信號通路的存在,，也就是說PD-1和PD-L1的通路不是唯一的通路,。所以有的患者用藥后可能會很敏感，效果很好,，而有的患者有可能就沒有很好的獲益,。原因就是在于腫瘤細(xì)胞還有其他免疫逃逸通路的存在，即使阻斷了PD-1和PD-L1通路,，而其他通路的存在,，一樣可以實(shí)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞的逃逸。

參考文獻(xiàn)

1. http://www./pp8/#!/4562/session/897