上午八點五十九分,，隨著一聲清脆的鑼聲，病房里面的紅燭被點燃,，在煙熏火燎中,，全體醫(yī)護大喊一聲“吉時已到”。陳奶奶的留置針已回血,，護士把已經(jīng)配置好的PD-1單抗藥物接入了血管,，時間剛好是九點整。陳奶奶的輸液墊不是醫(yī)院的棉質軟墊,，而是她昨天在武當山求的龜蛇簽,，她所求一個吉時今日輸液,，可見簽上赫然八個大字：“日上三竿，巳時初刻”,！

這不是小說里面的場景,，這是我能預想的免疫治療的未來。這也不是封建迷信,，這是我對增加免疫治療療效科學的判斷,。

2024年正值盛夏的時候，中南大學湘雅二醫(yī)院吳芳教授團隊在國際頂尖醫(yī)學期刊上公布了自己關于免疫治療與情緒壓力的研究^【1】,，講述了一個我們可以預想到但是缺乏科學論證的事實,，即癌癥患者免疫治療中情緒壓力越小，或者沒有的患者免疫治療效果更好,，生存期更長,。

癌癥患者很容易滋生負面情緒，伴發(fā)抑郁或者焦慮,，文章指出這部分有情緒壓力的患者中血液皮質醇水平升高,，可能對免疫系統(tǒng)的激活產(chǎn)生不良影響，從而影響療效,。

也就是說,，越?jīng)]心沒肺的人效果越好，心情越好效果越好,。寵辱不驚,，閑看庭前花開花落；去留無意,，坐看天邊云卷云舒,。這是人生的頂級心態(tài)，也是治療的不二法寶,。

圖片來源：攝圖網(wǎng)

比這更玄乎的是,，免疫治療也與我們使用藥物的具體時間相關，也就是我們說的“時辰給藥”,。老一代人日出而作,，日落而息，身體硬朗的很,，其實是遵循了人體的生物鐘,。對于一個醫(yī)生來說，我比較敏感的就是國際癌癥研究機構 IARC 早就把夜班列為 2A 類的致癌物,，這就是因為倒夜班破壞了人體的晝夜節(jié)律,，這個節(jié)律對免疫力至關重要。 

2022年12月，瑞士日內(nèi)瓦大學研究團隊詳細揭示了免疫系統(tǒng)的節(jié)律性,，對腫瘤的生長和免疫治療的有效性具有極大的影響，發(fā)表在一般只刊登重大研究發(fā)現(xiàn)的《Nature》雜志上^【2】,。在腫瘤學的動物試驗中,，我們一般都會在小鼠皮下注射腫瘤細胞人工制造腫瘤模型，聽起來些許殘忍,，但小鼠們真的為藥物的體內(nèi)試驗做出了巨大貢獻,。研究人員驚奇的發(fā)現(xiàn)，腫瘤體積大小明顯受接種的時間影響,，凌晨接種的小鼠腫瘤體積較大,，下午和晚上接種的小鼠腫瘤體積較小。隨后,，利用流式細胞術,，研究人員評估了接種腫瘤后第14天時，小鼠腫瘤組織中免疫細胞的浸潤情況,。

結果顯示,，小鼠體內(nèi)CD8+T細胞的數(shù)量依賴于腫瘤接種時間，下午接種腫瘤細胞,，CD8+T細胞數(shù)量達到了峰值,，而在凌晨接種，CD8+T細胞的數(shù)量則急劇減少,。利用CD8+T特異性抗體耗竭CD8+T細胞后,，小鼠腫瘤體積增加。這些結果說明,，CD8+T細胞是節(jié)律性地發(fā)揮著抗腫瘤作用,。而這個CD8+T細胞，就是我們免疫治療中關鍵殺傷腫瘤細胞的主力,。

該團隊趁熱打鐵,，進一步研究免疫治療與晝夜節(jié)律的關系，相關研究成果發(fā)表在同為頂級雜志的《Cell》上^【3】,。他們發(fā)現(xiàn)在小鼠模型中,，不僅是CT8+ T細胞，腫瘤里浸潤的大部分免疫細胞（CD4+T細胞,、NK細胞,、DC細胞，這些細胞都在免疫治療中發(fā)揮重要的作用）數(shù)量都會在晚上到達高峰,，換句話說,，在晚上小鼠準備開始活動時，腫瘤中免疫細胞的抗腫瘤能力最強。

而小鼠是典型的夜行性動物,，晝夜節(jié)律與人類正好相反,。人類患者中，可能最好能在早上接受第一劑的免疫治療,。

隨后,，研究人員選用了兩種目前常用的免疫治療方法——CAR-T和PD-1進行測試，兩者的試驗結果都顯示早上使用免疫治療能更有效的活化腫瘤中的T細胞,，增強對癌細胞的殺傷作用,，更加有效的控制腫瘤。

也就是說,，早上起床后,，不論是征服世界，還是去做牛馬,，我們的免疫系統(tǒng)都跟我們一起保持著昂揚的斗志做好了準備,，這個時候使用免疫治療可能事半功倍。現(xiàn)在很多患者的免疫治療維持治療都在門診上的日間診療中心進行的,，起個大早去早一點打針不失為更好的選擇,。

我們目前使用最多的免疫治療藥物PD-1/PD-L1單抗，其實已經(jīng)研發(fā)有三十年了,，投入臨床使用15年,，可以說，它創(chuàng)造了一個時代,，它讓很多腫瘤的五年生存率成倍提高,，也讓我們擁有了一種低毒的維持治療方式，真正讓惡性腫瘤轉化為高血壓,、糖尿病那樣的慢性病,，通過長期吃藥（目前口服PD-1制劑正在如火如荼的臨床試驗中）、打針來控制病情成為了可能,。

但是免疫治療始終沒有回答好一個問題：優(yōu)勢人群的選擇,，我們其實不知道哪部分病人會從治療中獲益（達到長生存），哪部分病人沒有效果,，甚至哪部分病人會出現(xiàn)免疫性肺炎,、心肌炎這樣的嚴重不良事件（免疫治療不良反應也缺乏相應的生物標志物）。就像黑盒理論中的黑盒一樣,，我們只能看到輸入和導出黑盒的指令,，黑盒里面的運轉法則無可捉摸。

在目前的免疫治療療效預測的生物標志物中,，并沒有找到像靶向治療那樣針對性的靶點,。

一個理想的生物標志物需要具有以下特點：

1. 靈敏度高（即我說你是你就是）,；

2. 特異度高（即我說你不是你就不是）；

3. 易于檢測,；

4. 結果可重復性好,。

這是一些最基本的要素，可是目前我們探索出的,，在FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）獲批的生物標志物里面,，不論是靜態(tài)的指標如PD-L1表達，腫瘤突變負荷（TMB）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）,，抑或是動態(tài)的觀察，包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）,、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）,、微小殘留病灶（MRD）和腸道微生物群，似乎都不同時具備這些特質,。

究其原因還是歸結于人體的復雜與精妙,，免疫治療不能僅僅用PD-1/PD-L1這一通路一元論來解釋。

人體的免疫系統(tǒng)牽涉多個器官,，多種激素,，各種機制調控，這是大背景下的復雜,；腫瘤的微環(huán)境成分復雜,，好細胞壞細胞擁擠在一起相互作用，這是小環(huán)境的復雜,。

再加上腫瘤的異質性,，不同部位的腫瘤分子分型不一樣，且隨著時間還在不斷變化發(fā)展,，這是地域的復雜性,。這種環(huán)境讓我想到了民國時期的中國，諸國列強虎視眈眈,，封建主義茍延殘喘,，這是大環(huán)境的壓力，國內(nèi)軍閥混戰(zhàn),，各懷鬼胎,，這是小時代下的混亂。加之國內(nèi)各階層各地域人士的不團結,，所以胡適先生形容當時的中國為“大染缸”,。毛主席撰文《中國社會各階級的分析》，深刻剖析了當時中國的階級矛盾,，為以后清理這個大染缸打下了堅實的理論基礎,。

同樣,，2011 年 3 月發(fā)表在《Cell》上的腫瘤學中提綱挈領，探究本源的綜述《Hallmarks of Cancer: The Next Generation》,，概括了惡性腫瘤的十大特征^【4】,。這里三頭六臂已經(jīng)不能形容它的復雜特質了，簡直就是十面埋伏,，我們現(xiàn)在的藥物研發(fā)也基本是圍繞這十大特征來研究的,。

免疫系統(tǒng)的不可捉摸和無法量化，使得我們談到“免疫力”這個概念時,，這個有點虛無縹緲的萬能力量,，就多少帶點唯心主義了。

文章開始談到的“心情”和“時辰”,，這些玄而又玄的東西,，現(xiàn)在都在更高級的檢測和試驗中得到了證實，未來免疫治療還有什么神奇的療效生物標志物,，我抱有十足的期待,。而對于這樣的復雜性和未知性，我大膽猜測,，未來人工智能大模型一定會在免疫治療療效預測中起到關鍵作用,，它對于解決這種黑盒模型特別有效，未來交給機器來評判治療方案,，也不失為一件既玄學又科學的事情了,。

對于普通人和患者來說，如何提高自己的免疫力是我們最關心的問題了,，很多人購買了高昂的保健品付出了較大的經(jīng)濟代價,。首先我們要學會怎么來判斷自己的免疫力強弱，我在網(wǎng)上看到幾個論調我是蠻支持的：

健康成年人的大便多為條狀,，形似香腸,，表面光滑或有裂紋，兩端圓潤,，長度和直徑適中,。如果你的大便又干又硬,，或者稀水樣，那么不是腸道的器質性病變,，就是腸道菌群出問題了,。腸道菌群近年來研究火熱，它被證實與營養(yǎng)吸收,、免疫功能,、內(nèi)分泌調節(jié)、精神健康等方面息息相關,，免疫治療療效也被報道與腸道菌群的健康程度有關聯(lián),。

剛剛上文提到的晝夜節(jié)律，其實睡眠占著更重要的作用,。如果經(jīng)常失眠,、盜汗、多夢,，毫無疑問免疫力是下降的。

手腳的溫度代表著我們的末梢循環(huán),，或者微循環(huán)灌注,，這也是側面反應我們身體體質的一個自測指標。

那么如何提高自己的免疫力呢,，我覺得老一輩人的很多雞湯是十分有效且實用的,，雖然做起來比較難，但是理論上是絕對有效的,，我截取幾張老母親發(fā)給我的聊天結果供大家參考,，與君共勉。

圖片來源：作者提供

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文章聲明：本文中所涉及的信息旨在傳遞醫(yī)藥前沿信息和研究進展，不涉及診療方案推薦,，臨床上請遵從醫(yī)生或其他醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士的意見與指導,。

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