大約在 100 年前,，著名的生理學家 Otto Warburg 教授與他的同事們發(fā)現(xiàn)了癌細胞一個有趣的現(xiàn)象：和正常細胞相比,，癌細胞要消耗更多的葡萄糖。這聽起來很合理——癌細胞是一類需要快速分裂和增殖的惡性細胞,，當然需要更多的能量,。 可是對這些癌細胞的進一步分析，卻催生了一個巨大的謎題：我們知道細胞主要有兩種代謝葡萄糖的方式,，一種是通過線粒體的有氧呼吸,，另一種則是發(fā)酵（無氧途徑的一種）。前者產生能量（ATP）的效率要遠高于后者,。但令人意外的是,，將近 80% 的癌細胞會使用發(fā)酵來獲取能量。為什么癌細胞不用效率更高的代謝方式呢,？這個被稱為“Warburg 效應”的問題深深困擾了百年來的癌癥科學家們,。 來自著名癌癥研究機構貝勒醫(yī)學院（Baylor College of Medicine）的一支團隊意外地發(fā)現(xiàn)了這個問題的答案。這項研究的主要負責人之一 Bert O'Malley 教授曾在多年前與團隊一道發(fā)現(xiàn)了一種叫做 SRC- 3 的轉錄調控蛋白,。這類蛋白在大部分癌細胞里會過量表達,，而它會進一步“啟動”引起異常生長、癌癥轉移,、乃至癌癥耐藥的基因,，可以說是部分癌癥的一大罪魁禍首。 相關研究論文 刊登 在了近期出版的《自然》（Nature）雜志上,。
那么，細胞里的哪些“共犯”會提高 SRC- 3 的活性呢,？研究人員們通過篩選,，發(fā)現(xiàn)一種叫做 PFKFB4 的蛋白起到了主要的調控作用,。這讓研究人員大為意外。 論文第一作者 Subhamoy Dasgupta 博士說道：“這完全出乎我們的預料,。我們只知道 PFKFB4 能給 Warburg 通路里的糖分子添加磷酸基團,。沒有人想到它居然還能給蛋白質添加磷酸基團！” 更令人激動的是,，研究人員們意識到,，PFKFB4 可能通過給 SRC- 3 添加上磷酸基團，讓后者變成一個癌癥驅動蛋白,。換句話說,，如果我們能消除或抑制 PFKFB4，就有望“關閉”潛在的致癌變化,。在小鼠模型中,，這一假設得到了驗證。研究人員們發(fā)現(xiàn),，如果移除腫瘤里的 PFKFB4 或 SRC-3，就幾乎能徹底消除乳腺癌的復發(fā)和轉移,。此外,，抑制 SRC- 3 的磷酸化也能起到同樣的效果。這些研究表明 PFKFB4 介導的 SRC- 3 磷酸化的確是誘發(fā)癌癥的關鍵,，也為未來的癌癥療法開發(fā)提供了兩個潛在靶點,。 “癌細胞明明需要大量的能量來維持生長，為什么它們還傾向使用產生 ATP 較少的通路,？Warburg 通路對癌細胞來說難道能帶來什么優(yōu)勢嗎,？我們的研究吹散了這些謎團?！?O'Malley 教授說道,。 原來，癌細胞早就做出了選擇,。誠然,，他們選擇的代謝通路產生能量的效果不高，但卻能極大地幫助它們擴散與轉移,。很不幸,，狡詐的癌細胞選擇的道路對癌癥擴散是有利的。 但一旦識破癌細胞的策略,，我們就有望帶來新的抗癌方法,。“這項研究的有趣之處在于我們解決了這個百年來的謎題,。我們的發(fā)現(xiàn)也能帶來更多未來療法的靶點,?？紤]到乳腺癌的復發(fā)與轉移是臨床上的一大挑戰(zhàn)，這些潛在新療法非常重要,?！?O'Malley 教授補充道。 |
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研究人員們也發(fā)現(xiàn),，癌細胞往往會“改造”SRC- 3 蛋白。比如,，如果在 SRC- 3 蛋白上加上一個磷酸基團,，這個蛋白的活性就會大大增加，誘導腫瘤產生,。這個磷酸基團又會進一步提高 SRC- 3 的轉錄水平,，形成惡性循環(huán)……
