|
如果說人體是一架精密運(yùn)行的機(jī)器,，那么癌細(xì)胞無疑就是其中的搗蛋分子,。它們到處亂逛、侵占資源,，還要拉攏健康細(xì)胞離經(jīng)叛道,，加入搞破壞的行列。 這些古怪的細(xì)胞有很多匪夷所思的地方,，其中一個(gè)就是它們的能量來源,。根據(jù)著名的Warburg效應(yīng)，癌細(xì)胞偏向于使用低能效的糖酵解供能,。攻城掠地需要大量的能量,，為何癌細(xì)胞放著足夠的氧氣不用，偏偏要選擇看起來性價(jià)比很低的糖酵解呢,？  有句俗話叫做無利不起早,。我們講過那么多癌細(xì)胞狡猾奸詐的故事，人類之?dāng)吃趺纯赡茉谶@么重要的事情上犯傻呢！ 今天頂級(jí)期刊《自然》突然更新的就是這樣一項(xiàng)重磅研究：貝勒醫(yī)學(xué)院Bert O’Malley教授團(tuán)隊(duì)終于破解了癌細(xì)胞有氧環(huán)境下依舊選擇糖酵解供能的謎團(tuán),！研究者首次發(fā)現(xiàn)糖酵解過程的關(guān)鍵果糖激酶PFKFB4竟然也能夠修飾蛋白質(zhì),！該酶可以作用于轉(zhuǎn)錄激活蛋白SRC-3，增加其轉(zhuǎn)錄活性,，進(jìn)而成為乳腺癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的幫兇[1],！ 研究者發(fā)現(xiàn)，消融腫瘤組織中的PFKFB4或SRC-3,，可以幾乎完全消除乳腺癌復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的可能,。通過修改SRC-3使其不能被PFKFB4修飾，也達(dá)到了同樣的效果,。  Bert O'Malley教授 分子內(nèi)分泌學(xué)之父 1924年,，德國生理學(xué)家Otto Warburg提出了（比起諾獎(jiǎng)）讓他留名后世的理論——Warburg效應(yīng)。他認(rèn)為,，癌細(xì)胞之所以生長速度遠(yuǎn)大于正常細(xì)胞,，就是因?yàn)槟芰康墨@取方式不同。一般,，正常細(xì)胞會(huì)選擇有氧呼吸的方式供能,，而癌細(xì)胞卻傾向于使用糖酵解。所以癌細(xì)胞的線粒體應(yīng)當(dāng)與正常細(xì)胞有所不同,，這種差異應(yīng)該就是癌癥真正的起源,。 要知道，同樣是一分子葡萄糖,，有氧呼吸能夠產(chǎn)生36分子ATP,，但是糖酵解就只能產(chǎn)生2分子ATP。高達(dá)十幾倍的能量差距啊,，更何況癌細(xì)胞瘋狂增殖,、流竄，這都需要大量的能量,。癌細(xì)胞為什么要選擇這種效率低下的途徑,？ 無疑，這是個(gè)反直覺的理論,，因此Warburg也“收獲”了大量來自同行的口誅筆伐,。現(xiàn)在主流研究者一般認(rèn)為，癌癥為突變引起,。在惡性轉(zhuǎn)化過程中,，基因突變導(dǎo)致表達(dá)的變化，進(jìn)而造成細(xì)胞的無節(jié)制生長,。而代謝選擇的變化,，只是癌細(xì)胞適應(yīng)實(shí)體瘤內(nèi)缺氧環(huán)境的結(jié)果而已。 無論真相如何，癌細(xì)胞偏愛糖酵解是不爭(zhēng)的事實(shí),，由此而來的問題就是,，糖酵解是否確實(shí)對(duì)癌癥進(jìn)展有幫助？如果真的有,，那么這又是如何實(shí)現(xiàn)的呢？  Otto Warburg本瓦 朋友圈包含愛因斯坦等大牛,，差點(diǎn)拿了兩次諾獎(jiǎng) 癌變的兩個(gè)最大的特征就是代謝和轉(zhuǎn)錄的變化,，它們又分別與癌癥的增殖和轉(zhuǎn)移相關(guān)[2]，不過這二者之間的關(guān)系就有些不那么能說清楚了,。而本項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn),，說起來還有點(diǎn)意外。 在幾年前,，O’Malley教授實(shí)驗(yàn)室確定了一種轉(zhuǎn)錄蛋白在癌癥中的作用,。這種蛋白名為類固醇受體共激活因子3（SRC-3，也稱為NCOA3等）,，SRC-3是一種重要的基因表達(dá)調(diào)控因子,，能夠上調(diào)基因的表達(dá)，在許多癌細(xì)胞中都存在過表達(dá)現(xiàn)象[3],。而且對(duì)SRC-3進(jìn)行磷酸化修飾,，還能夠進(jìn)一步提升它的轉(zhuǎn)錄活性，SRC-3的磷酸化也是許多癌癥的生物標(biāo)志[4],。 為了搞清楚影響SRC-3轉(zhuǎn)錄活性的激酶,，研究者們開始了大海撈針。他們利用反義RNA對(duì)636種人類激酶與SRC-3的相互作用進(jìn)行了篩選,，成功找到了對(duì)SRC-3影響最大的一種激酶,，PFKFB4。 這可令人驚訝了,。PFKFB4固然是一種激酶,，卻并不是一種蛋白激酶，而是在糖酵解過程中起關(guān)鍵作用的一種果糖激酶,！此前可沒人知道,，這種酶還能作用于蛋白質(zhì)。  進(jìn)一步的研究顯示,，PFKFB4可以在SRC-3蛋白857號(hào)位的絲氨酸上添加磷酸基團(tuán),，從而增加SRC-3的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)乳腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移,。那么反過來想想,，限制住這兩種蛋白，是不是可以控制癌癥發(fā)展呢？ 研究者設(shè)計(jì)了一組人源乳腺癌細(xì)胞,，細(xì)胞中能夠穩(wěn)定地表達(dá)靶向PFKFB4或SRC-3的短發(fā)卡RNA,。這就有效地沉默了癌細(xì)胞中PFKFB4和SRC-3。 研究者將這種癌細(xì)胞移植給小鼠,，并持續(xù)觀察腫瘤組織的生長情況,。與對(duì)照組小鼠相比，任意一者被沉默的小鼠腫瘤組織發(fā)展都明顯受到抑制（下圖左1,、2,、3）。如果給SRC-3沉默的小鼠補(bǔ)充正常的SRC-3,，那么小鼠的腫瘤生長也會(huì)恢復(fù)正常（下圖左4）,。 除此之外，研究者還設(shè)計(jì)了一種無法被PFKFB4磷酸化的SRC-3（S857A）,。利用這種改造的SRC-3替換正常SRC-3也能夠一定程度上阻止癌癥發(fā)展（下圖左5）,。  在預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移上，這種方法也起到了良好的效果,。 研究者給小鼠植入癌細(xì)胞6周后,，再為小鼠手術(shù)清除原發(fā)瘤，并在接下來的4周里持續(xù)觀察小鼠復(fù)發(fā)的情況,。正常小鼠普遍表現(xiàn)為大規(guī)模的肺部的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā),。  實(shí)驗(yàn)流程 但是對(duì)于那些植入“改造”癌細(xì)胞的小鼠來說，它們的肺部只是發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)零星的轉(zhuǎn)移灶,，而且在手術(shù)之后的四周內(nèi)并沒有出現(xiàn)什么健康問題,。 這些結(jié)果足以說明PFKFB4—SRC-3通路在乳腺癌增殖和轉(zhuǎn)移過程中的重要作用了。  影像學(xué)檢查和組織病理學(xué)檢查 這條新發(fā)現(xiàn)的通路在臨床上也能夠得到一定的驗(yàn)證,。研究者對(duì)癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫（TCGA）中的數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析,，發(fā)現(xiàn)在所有乳腺癌的亞型中，都存在PFKFB4表達(dá)增加,；而與正常組織相比,，腫瘤組織中PFKFB4、SRC3,、磷酸化SRC-3水平都有顯著的增加,，并且與不良預(yù)后有關(guān)。 現(xiàn)在讓我們回到Warburg效應(yīng)上來?，F(xiàn)在我們知道,，癌細(xì)胞到底為什么選擇了看起來吃力不討好的糖酵解，自然是因?yàn)樘墙徒馔緩綍?huì)協(xié)助癌細(xì)胞壯大自己咯,。去年《自然通訊》也曾發(fā)表一項(xiàng)研究,，發(fā)現(xiàn)糖酵解過程中產(chǎn)生的1,，6-二磷酸果糖能夠促進(jìn)RAS基因的超活化[5]。 將近百年前的理論,，現(xiàn)在拿出來仍有可探討之處,，奇點(diǎn)糕覺得這也是科學(xué)的魅力啊~ 編輯神叨叨 明天休息嗎？不休息,！   參考資料： [2]Ward, P. S. & Thompson, C. B. Metabolic reprogramming: a cancer hallmark even Warburg did not anticipate. Cancer Cell 21, 297–308 (2012). [3] Xu, J., Wu, R. C. & O’Malley, B. W. Normal and cancer-related functions of the p160 steroid receptor co-activator (SRC) family. Nat. Rev. Cancer 9, 615–630(2009). [4] Lonard, D. M. & O’Malley, B. W. The expanding cosmos of nuclear receptor coactivators. Cell 125, 411–414 (2006).  奇點(diǎn)：30萬極客醫(yī)生熱愛的醫(yī)療科技媒體
|
|
|
