NEJM重磅,！CAR-T用于治療淋巴瘤，3年緩解率超70%,！

2018-1-02 16:05 136

　　彌漫性大B細胞淋巴瘤是最常見的非霍奇金淋巴瘤,，1/3d的患者罹患的是這種腫瘤。在這些患者中,。2/3患者可以同利妥昔單抗為基礎的免疫化療進行治療,。

　　然而一旦一線免疫化療失敗，對于大多數(shù)自利妥昔單抗治療后的患者,，自體造血干細胞移植后3年無事件存活率的預期值僅為20％,。

　　濾泡性淋巴瘤患者是次發(fā)生率最高的非霍奇金淋巴瘤，接受利妥昔單抗為基礎的一線治療后預后良好,；但在濾泡性淋巴瘤患者中,，首次免疫化療后2年內(nèi)有20％的患者復發(fā)。這些早期復發(fā)的患者預后差,，在使用目前可用的療法治療的患者中5年總生存率僅50％,。

　　用利妥昔單抗和基于烷化劑的療法難以治療的復發(fā)性濾泡淋巴瘤的患者中，這個唯一被FDA允許藥物對此類患者的中位生存時間為10.8個月和12.2個月,。因此,，免疫化療后早期濾泡性淋巴瘤和那些對利妥昔單抗和烷化劑耐受的患者需要新的治療方法。

　　CAR-T免疫療法在復發(fā)性或難治性B細胞癌患者（包括急性淋巴細胞性白血病,，慢性淋巴細胞白血病和B細胞非霍奇金淋巴瘤）中有著極高的療效,。

　　CAR-T通常將抗體衍生的單鏈Fv結(jié)構(gòu)域偶聯(lián)于細胞內(nèi)T細胞受體zeta鏈和共刺激受體信號結(jié)構(gòu)域,。在慢病毒載體基因轉(zhuǎn)移后，CAR-T細胞表達抗CD19CAR,，其中由CD3-zeta結(jié)構(gòu)域提供的T細胞激活信號和由CD137（4-1BB）結(jié)構(gòu)域域提供共刺激信號,。

　　在已經(jīng)進行的CAR-T治療兒童淋巴細胞白血病和慢性淋巴細胞白血病的成年患者的案例中，發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)了持久的完全緩解,，并且這些緩解與CAR-T細胞和B細胞再生障礙的高水平體內(nèi)擴增和持續(xù)存在相關性,。

　　我們的臨床研究果顯示了CAR-T療法在隨訪的3年時間中，其對于復發(fā)或難治的彌漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤患者中的療效極佳,。

　　CAR-T細胞在這些患者中高比例地迅速誘導出相應的應答。此外,，這些緩解是持久的并伴隨著一些患者的B細胞和免疫球蛋白的恢復,。

　　我們報道了接受CD19定向的CAR T細胞治療的B細胞淋巴瘤患者的結(jié)果，其中位生存期為28.6個月（范圍為3.5至37.9）,。

　　在我們的研究中,，57％接受CTL019細胞治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤或濾泡性淋巴瘤的成年患者完全緩解。

　　截止2017年5月,，緩解的患者均沒有復發(fā)或接受額外的治療,。 值得注意的是，我們的患者接受了基于他們的反應史,，血液計數(shù)和器官功能的個性化淋巴細胞清除方案,，并且在我們的研究中完全應答的速率與使用環(huán)磷酰胺  -氟達拉濱治療方案（ 疾病特異性弱且潛在毒性更大的淋巴細胞消除方案）的速率相類似。

　　在中位時間24個月（范圍6-24）的16例患者中有14例完全緩解,，通過qPCR檢測這些患者持續(xù)存在CTL019 DNA,。 外周血CD19 B細胞的短暫缺乏發(fā)生在那些對治療無反應的患者中。在16例產(chǎn)生完全應答的患者中,，有8例持續(xù)多克隆B細胞恢復,，盡管恢復了正常的CD19 B細胞，但其與復發(fā)無關,。 在惡性（和正常）CD19 細胞被清除之后,，剩余的CAR T細胞可能被一種免疫檢查點受體清除或抑制，從而允許正常的CD19 B細胞恢復,。

　　CAR-T細胞療法特有的潛在的嚴重毒性作用是細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性,。 在我們的患者中，細胞因子釋放綜合征比以前報道的使用CTL019細胞治療淋巴細胞性白血病和慢性淋巴細胞白血病的頻率更低,，嚴重程度更低,。細胞因子釋放綜合征是自限性的，與治療反應無關,。 除一名患者外,，其他神經(jīng)毒性均為自限性,。

　　患有彌漫性大B細胞淋巴瘤，對原發(fā)性和挽救性治療進行性或無反應性的患者以及在自體干細胞移植后12個月內(nèi)復發(fā)的患者使用目前可用的療法,，其估計反應率為20％至30％,，中位總生存期約6個月。類似地,，用利妥昔單抗治療和用烷化劑治療的難治性濾泡性淋巴瘤且在用idelalisib治療出現(xiàn)進行性疾病的的患者存活率僅為22 ％,。

　　我們的研究包括了這類預后差且沒有可用的治療方案的患者。因此,，我們觀察到在使用單劑量CTL019細胞3年后,，彌漫大B細胞淋巴瘤患者的完全緩解率為43％，濾泡性淋巴瘤患者的緩解率為71％,，這足以支持這種方法的進一步發(fā)展,。 CD19-CAR-T細胞療法治療復發(fā)性或難治性侵襲性B細胞淋巴瘤的兩項大型多中心試驗的結(jié)果最近已有報道。

　　3個月和6個月的完全緩解率與我們研究中的彌漫性大B細胞淋巴瘤的報道的緩解率相似,。目前,，這些較大型研究報告的中位隨訪時間少于9個月。如果這些臨床試驗證實了我們的病例中所顯示的緩解的持久性,，那么CD19-CAR-T細胞治療可能成為復發(fā)或難治性B細胞淋巴瘤的可靠治療方法,。

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