肺癌是全世界死亡率最高的腫瘤，沒有之一,。不過,，有些肺癌患者很“幸運”，他們具有ALK基因融合（簡稱ALK ）,，每天吃兩次藥,，就能控制住病情，部分患者可以輕松度過8年,，像治療高血壓/糖尿病一樣“治好了”腫瘤,。

根據治療指南，ALK 患者最先使用的藥物應該是ALK抑制劑,，效果很好,。目前，美國FDA已經批準了多種ALK抑制劑,，包括第一代的克唑替尼以及最新一代的Ceritinib和Alectinib,，有效率高達70%-90%。

所以,，對于ALK 的肺癌患者來說,，克唑替尼/Alectinib幾乎是能治愈腫瘤的“抗癌神藥”。

詳情參考：靠科學不靠運氣：這些晚期肺癌患者輕松度過八年,！

作為這幾年腫瘤治療領域最大的突破,，PD-1抑制劑堪稱另外一個“抗癌神藥”，其優(yōu)勢在于：對多種腫瘤都有效果,，有效率在20%-40%,；副作用小,；一旦起效,，患者可能實現長期生存。

詳情參考：關于PD-1使用的十大問題,，我們要徹底治愈癌癥——專訪腫瘤免疫治療泰斗陳列平

那么,，問題來了：

最近,，權威的《Journal of Thoracic Oncology》雜志公布一組重磅臨床試驗數據(Spigel et al., 2018)，試驗代號Checkmate-370,，結果讓人大跌眼鏡：13位患者使用PD-1聯合克唑替尼,，5人發(fā)生嚴重的副作用，其中2人死亡,。

臨床設計：

招募13位ALK 的晚期肺癌患者,，直接使用PD-1抗體Opdivo（240mg,，2周一次）聯合克唑替尼（250mg，每天兩次）進行治療,。藥物劑量按照FDA批準的單藥使用時的標準劑量,。這個臨床試驗最重要的目標是安全性和耐受性。

臨床結果：

13位患者中,，5位患者由于發(fā)生嚴重的肝損傷（至少3級）副作用而停藥,，其中2位患者死亡。這兩位患者中,，一位發(fā)生了4級的肺炎 3級的橫紋肌溶解 3級的轉氨酶升高副作用,，最后可能由于肺炎死亡；另外一位患者發(fā)生了4級的肝衰竭,。這5位患者的具體情況如下,，其中13號在聯合治療30天后死亡，11號在聯合治療40天后停藥,，75天之后由于副作用死亡,。

13位患者中，只有5位患者有效,，有效率38%。PS：克唑替尼單藥的有效率都超過60%,，聯合治療并沒有帶來任何的獲益,。

所以，由于如此嚴重的毒副作用,，這個臨床試驗被終止了,，剩下的肺癌患者采用ALK抑制劑單藥或者化療的治療方案。

關于這個臨床試驗,，有以下幾點大家需要注意：

1：PD-1抑制劑是這幾年很火爆的抗癌藥,，在經歷了PD-1單藥治療的時代之后，全世界都在研究PD-1的聯合治療方案,，希望把有效率從20%提高更多,。但是，畢竟PD-1是一個新的藥物,，有很多摸不準的脾氣,，對于比較激進的患者、醫(yī)生和制藥公司,，這個臨床試驗都值得反思：13位肺癌患者用生命證明有些聯合治療很危險,。

2：對于ALK 的肺癌患者，目前看,，還是應該繼續(xù)按照靶向治療的方案治療,。這篇文章中的作者也有提到,，我們并不知道為什么PD-1聯合克唑替尼的副作用這么大，這是很可怕的事情,。根據臨床數據,，在PD-1單藥的臨床試驗中，由于肝功能損傷導致的患者終止臨床試驗的比例只有0.3-1.5%,；在克唑替尼單藥的臨床實驗中,，這個比例是2.3%。但是,，兩者聯合治療,，發(fā)生嚴重肝損傷的比例高達38%（5/13）。同時,，現在還有其它的PD-1/PD-L1抑制劑聯合其它的ALK抑制劑（比如Ceritinib和Alectinib）的臨床試驗正在進行,，具體的臨床數據還沒有詳細的公布，咚咚會密切關注,。

3：目前來看,，PD-1比較靠譜的聯合治療方案包括：CTLA-4抗體Yervoy（惡黑），化療（肺癌）,，侖伐替尼（腎癌）,，阿昔替尼（腎癌），IDO抑制劑（多種腫瘤）,。另外還有一些很值得期待的聯合方案,，比如聯合放療、聯合細胞因子藥物等,。

參考文獻：
Spigel, D.R., Reynolds, C., Waterhouse, D., Garon, E.B., Chandler, J., Babu, S., Thurmes, P., Spira, A., Jotte, R., Zhu, J., et al. (2018). Phase 1/2 Study of the Safety and Tolerability of Nivolumab Plus Crizotinib for the First-line Treatment of ALK Translocation-Positive Advanced Non-Small Cell Lung Cancer (CheckMate 370). J Thorac Oncol.