（一）

著名的免疫藥帕博利珠單抗（俗稱“K藥”）,，最近在中國剛剛被批準上市,，針對的是黑色素瘤，一種國內(nèi)比較罕見的皮膚癌,。但眾所周知,，K藥這類PD-1抑制劑之所以受人關(guān)注，是因為它屬于廣譜型的藥物,，在多種癌癥的治療中都可能有效果,。

事實上，K藥目前在美國FDA批準的適應(yīng)癥就已經(jīng)有12種,。

K藥在中國上市后,，也在很積極地申報各種新適應(yīng)癥。

肺癌是中國癌癥第一殺手,，發(fā)病率和死亡率一直占所有腫瘤的第一位,，因此有效的新藥意義重大。幸運的是,，最近多個免疫藥物和靶向藥物在肺癌臨床試驗中都展示了不錯效果,，給患者帶來了新的希望。

K藥是近年來肺癌治療中的一匹黑馬,，最近它在中國的申請,，就是作為一線藥物，聯(lián)合化療藥來治療非小細胞肺癌,。

肺癌按照病理分為小細胞癌和非小細胞癌,，后者又可以分為鱗癌、腺癌和大細胞癌,。在討論免疫治療的時候,，腺癌和大細胞癌經(jīng)常合并，統(tǒng)一被稱為“非鱗癌”,。

不同的肺癌類型,，從基因突變，到免疫逃逸機制都是不同的,，因此需要分開研究,。

從臨床數(shù)據(jù)來看，K藥在非小細胞肺癌一線治療中是當仁不讓的領(lǐng)先者,。

它有兩個最重要的數(shù)據(jù),。

首先,，如果腫瘤高表達PD-L1（(PD-L1≥50%)，且沒有EGFR或ALK突變,，那K藥單獨使用,，效果明顯好于目前的標準療法：化療。

無論是鱗癌,，還是非鱗癌,，K藥在臨床試驗中都顯著延長了患者的總生存期，降低31%-40%的死亡風險,。下圖就是著名的Keynote-042臨床試驗的總生存期曲線,。

相反，如果患者的PD-L1表達不是特別高,，甚至是陰性,，那么單用K藥效果就不是最佳選擇，而應(yīng)該考慮和化療聯(lián)用,。

臨床試驗中,，K藥和化療聯(lián)合一線治療PD-L1弱陽性，甚至陰性的非小細胞肺癌患者,，都比化療本身更好,，延長了患者總生存期，降低了40%左右的死亡率,。

從下圖可以看出,，無論腫瘤表達的PD-L1比例是<1%（陰性），1%~49%（陽性）,，還是≥50%（強陽性）,，使用K藥的患者都比化療更受益。

值得強調(diào)的是,，對鱗癌和非鱗癌，和K藥配合使用的化療藥是不同的,。

鱗癌患者使用的是K藥 卡鉑 紫杉醇（或白蛋白紫杉醇）,，而非鱗癌患者使用的是K藥 培美曲塞 卡鉑（順鉑）。

（二）

無論是靶向藥,，還是免疫藥,，大家經(jīng)常有一個問題：最好的藥是不是應(yīng)該留到最后來使用？

靶向藥物如果有一代,，二代,，三代，是不是應(yīng)該先用一代,，再用二代,，三代,？

答案是：不一定。

應(yīng)該先用老一代藥,，耐藥后再換新藥,，還是直接用最新的藥，有幾個重點因素要考慮,，包括總生存期,，無進展生存期，轉(zhuǎn)移控制,，副作用,，醫(yī)療總費用等。

通常而言,，這不是一個簡單的對錯選擇,，對不同患者，最佳選擇也不一樣,。

比如,，無論是EGFR，還是ALK靶向藥,，目前都有一些數(shù)據(jù)顯示,，如果直接用新一代靶向藥，可能對腦轉(zhuǎn)移的控制會更好,，但這往往意味著更高昂的治療費用,。最重要的是，很多時候到底哪種策略能讓患者活得更久,，并不完全清楚,。

那免疫藥物呢？

我們是否應(yīng)該等到化療,，靶向藥等已經(jīng)失敗了,，再考慮呢？

答案也是：不一定,。

免疫藥物最開始的試驗確實多用于二線,，甚至三線，四線,，在其它治療失敗以后再使用,。但越來越多人開始推薦盡早使用免疫療法。

為什么呢,？

因為早一點使用免疫療法可能效果更好,。

從理論上來講，因為免疫療法的本質(zhì)是激活自身免疫細胞來攻擊癌細胞，因此,，免疫細胞越“健康”,，免疫藥的效果應(yīng)該會越好。如果患者應(yīng)該用過多輪化療藥,，那免疫細胞狀態(tài)可能已經(jīng)比較差,，免疫藥的效果也可能要打折扣。

理論如此,，實際呢,？

確實有這個趨勢。

比如,，如果對照K藥自己的臨床試驗,，就發(fā)現(xiàn)當它被一線用于PD-L1強陽性非小細胞肺癌的時候（臨床試驗代號KEYNOTE-024），客觀緩解率是44.8%,，中位無進展生存是10.3 個月,，而用于PD-L1強陽性非小細胞肺癌的二線治療時，客觀緩解率是30%,，中位無進展生存大約5.1個月（臨床試驗代號KEYNOTE-010）,。

需要說明的是，這是兩個獨立臨床試驗,，數(shù)據(jù)不能直接對比,。但參考更多其它的臨床試驗，以及免疫療法的機理,，我個人認為免疫療法早些使用效果更好的趨勢還是比較明顯的,。

（三）

每次說起免疫治療或者靶向治療，大家都會問：為啥總是非小細胞肺癌,？難道小細胞肺癌就沒用么,？

不是的。

在靶向藥時代,，確實幾乎沒有針對小細胞肺癌的新藥,，無論EGFR，ALK,，ROS1還是RET,，都是主要存在于非小細胞肺癌，尤其是其中的腺癌,。

但到了免疫時代，其它的肺癌亞型開始獲益,。

對于小細胞肺癌,，無論PD-1抑制劑（K藥、O藥），還是PD-L1抑制劑（T藥）,，都展現(xiàn)了一定效果,。

可以看出，如果不加選擇,，它們的整體響應(yīng)率比較低,。所以當下研究重點，是通過生物標記物,，來篩選和預(yù)測最可能響應(yīng)免疫療法的患者,。

這方面已經(jīng)開始取得一些進展。

比如,，上圖中,，K藥使用PD-L1強陽性作為標記物后，顯著提高了響應(yīng)患者比例,。

再比如,，如果小細胞肺癌屬于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或錯配修復(fù)缺陷（dMMR）的亞型，那么K藥起效的概率也會大大提高,！

事實上,，美國FDA已經(jīng)批準了K藥用于所有MSI-H或dMMR亞型的腫瘤，無論是肺癌,，結(jié)直腸癌,，胃癌，還是其它,。這是全世界第一個不按照腫瘤發(fā)病部位,，而是按分子生物學特性而獲批的案例。

下面的統(tǒng)計顯示,，K藥在這些患者身上客觀緩解率到達了40%,，同時一旦起效，持續(xù)緩解6個月以上的患者占了78%,。

免疫藥物當然不是包治百病的神藥,，但確實給很多癌癥患者帶來了希望。無論是什么肺癌亞型,，都有可能從中獲益,。只不過，不同患者使用免疫藥的最佳方法可能不同,，有些人可以單用,，有些人更適合聯(lián)用。

希望科學家和醫(yī)生緊密配合,，盡快找到能預(yù)測療效的生物標記物,，讓免疫療法越來越精準。

希望政府和保險公司能找到方案，幫助降低新藥經(jīng)濟毒性,，讓能從中獲益的患者都能有藥可用,。

致敬生命！