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神經內分泌腫瘤是源于神經內分泌細胞（neuroendocrine cells）的一大類腫瘤，惡性者稱為神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma,，NEC）,。宮頸小細胞神經內分泌癌（small-cell neuroendocrinecarcinoma of the cervix，SCNEC）屬NEC,，是一種極為罕見而生物學行為獨特的惡性腫瘤,，也是最具侵襲性的婦科惡性腫瘤之一[1],。1997年由美國國立癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）和美國病理協(xié)會共同贊助的工作組根據(jù)宮頸內分泌腫瘤與發(fā)生于肺的同類腫瘤在形態(tài)學上的相似性,，將子宮頸神經內分泌腫瘤分為典型類癌,、非典型類癌、大細胞神經內分泌癌和小細胞神經內分泌癌4類,，使SCNEC有了明確的歸類和描述[2],。SCNEC在宮頸所有類型惡性腫瘤中約占2%～5%，其發(fā)病率雖低,，但其惡性程度極高,，早期即可有淋巴結轉移及血行播散，預后極差,。即使經過積極的外科治療,，其死亡率仍居高不下，5年生存率僅為0～30%[3-4],。目前有關SCNEC的臨床資料報道較少,，迄今尚無滿意的治療方案。本文將主要圍繞SCNEC的病因與發(fā)病機制,、SCNEC的臨床及病理特點,、SCNEC的診斷與鑒別診斷以及SCNEC的治療與預后等幾個方面進行論述。

女性生殖道小細胞癌僅占全部婦科惡性腫瘤的2%[5],。宮頸小細胞癌極其罕見，約占宮頸惡性腫瘤的1～6.5％[1,6-9],。SCNEC作為一種少見的子宮頸惡性腫瘤,，與普通的宮頸癌相比，惡性程度高,，早期容易發(fā)生遠處轉移,，預后極差[10]。SCNEC平均發(fā)病年齡42～45歲,，患者的年齡,、體質量、妊娠次數(shù),、種族,、社會經濟狀況、吸煙與否,、腫瘤大小,、生長方式、間質浸潤深度及臨床期別與常見類型宮頸癌相比無顯著差異。

由于SCNEC非常少見,，因而對SCNEC的病因學了解有限,，近年來對其研究逐漸引起國內外學者的重視,。Abeler等[11]采用原位雜交方法對26例SCNEC中HPV進行研究,，其中12例為燕麥細胞型，14例為中間細胞型,。檢測結果顯示,，HPV16及HPVI8型DNA檢出率為68％，且HPV18陽性率(40％)高于HPV16(28％),，無一例為HPV6或HPV11型DNA陽性,，故認為SCNEC也是一種與高危型HPV相關的腫瘤，而低危型HPV(HPV-6或HPV-11)可能與SCNEC無關,。Wang等[12]對22例SCNEC中HPV的表達進行研究,，發(fā)現(xiàn)HPV全為陽性，其中17例HPV18陽性,，4例HPV16陽性,，1例為HPV16、l8均陽性,。Stoler等[13]和Wolber等[14]的研究均顯示>85%的SCNEC患者感染了高危型HPV（HPV-16或HPV-18),。而Stoler等認為[13], HPV-18是與SCNEC密切相關的、一類特異性的致癌病毒,。Ishida等[9]對l0例宮頸神經內分泌癌的研究中,，均未檢測到HPV16的表達，3例純小細胞神經內分泌癌中HPV18陽性,，在4例小細胞神經內分泌癌伴部分腺癌的患者中HPV18陽性,，而在3例小細胞神經內分泌癌伴部分鱗癌的患者中未檢測到HPV18的表達。以上研究表明,，SCNEC的發(fā)生似乎與HPV18的感染關系較HPV16的感染可能更加密切,。

運用分子生物學技術研究發(fā)現(xiàn), SCNEC與肺小細胞癌同樣存在高頻率的3號染色體短臂的雜合性缺失,提示兩者在癌癥形成的復雜過程中有著相似的起因[13]。但p53基因突變在80%或更多的肺小細胞癌中存在[14],而SCNEC則很少發(fā)生p53基因突變[13],提示SCNEC有著與其他部位小細胞癌不同基因改變,。宮頸鱗癌與SCNEC的區(qū)別在于宮頸鱗癌是HPV-16的E7與Rb蛋白結合,而SCNEC是HPV-18的E7與Rb蛋白結合,。這可能就是導致SCNEC預后差的重要原因。

SCNEC的的臨床表現(xiàn)和發(fā)病部位與宮頸鱗狀細胞癌相似,，其好發(fā)年齡可能相對年輕,。SCNEC常見的臨床癥狀有不規(guī)則陰道流血、接觸性陰道出血或陰道排液,，可有腹部和（或）腰骶部疼痛,。絕大多數(shù)患者臨床及實驗室檢查無激素分泌異常表現(xiàn)，但極少數(shù)SCNEC可伴有全身內分泌癥狀，這是由于腫瘤細胞產生的激素或血清抗體增加導致的神經內分泌紊亂,。偶見SCNEC患者出現(xiàn)類癌綜合征,、低血糖癥、庫欣綜合征,、Lambert-Eaton征等一些瘤外綜合征報道[15],。

SCNEC常具有以下特點：①惡性程度高、臨床病程短,、進展快,。SCNEC平均生存時間為32.3個月，其2年和5年生存率分別為54.8％和31.5％[16],。與宮頸鱗狀細胞癌不同,，SCNEC相鄰宮頸上皮的宮頸上皮內瘤樣病變(cervical intraepithelial neoplasia，CIN)少見,。由于SCNEC不侵犯表皮,，但彌漫性浸潤間質。因此SCNEC患者早期盆腹腔淋巴結轉移率明顯高于其他常見類型宮頸癌,，預后較差,。SCNEC宮頸細胞學檢查常為陰性，故需活檢確診，以致診斷時多數(shù)已是晚期。有些患者雖然術前臨床分期為早期,，但術后卻發(fā)現(xiàn)已有盆腹腔淋巴結轉移或淋巴血管間隙受侵[17,18],。②轉移早，SCNEC常在早期即發(fā)生盆腔與遠處轉移，復發(fā)率高，存活時間短，預后差,。轉移部位常見于骨、肺,、肝,、腦、膀胱,、尿道,、胰腺等。③常常合并有原發(fā)性卵巢癌或其他類型宮頸癌,，這在宮頸鱗狀細胞癌中極少見[19],。總之,，SCNEC淋巴血管轉移發(fā)生早,、復發(fā)率及死亡率高，易合并其他原發(fā)性腫瘤，表現(xiàn)為高度侵襲性的生物學特性,。

SCNEC的大體特點與宮頸鱗癌或腺癌并無顯著差異,，大多數(shù)為質脆的外生型菜花樣腫塊，也有呈質硬的桶狀宮頸,。腫瘤可表現(xiàn)為息肉狀或向內浸潤性生長,，并常有表面潰瘍形成及出血、壞死,，瘤體呈灰白,、灰黃色,，質地硬,。

SCNEC的鏡下形態(tài)酷似小細胞肺癌，細胞體積小,，為大小一致的短梭形或圓形細胞,，胞漿少，核深染,，染色質呈粗顆粒狀,，無核仁或核仁不明顯，核分裂象多見,。腫瘤細胞多呈彌漫分布,，或成巢狀、梁狀,、條索狀排列于間質血管周圍,，常見核分裂和廣泛壞死[9]。組織學上SCNEC可分為單一小細胞型和混合細胞型,。后者一般合并鱗癌或腺癌成分,。Abeler等[11]報道單一小細胞型和混合細胞型的發(fā)生率各50%左右，而Chan等[8]報道單一細胞型的發(fā)生率為75%,。

電鏡下,，部分SCNEC腫瘤細胞可見胞質內高密度的神經內分泌顆粒。顆粒質地致密,，有界膜,。一般分化好的SCNEC中富含神經內分泌顆粒，呈圓形或橢圓形,，直徑100-250nm,，均勻分布在胞質中。細胞核的電子密度是可變的,，在細胞膜周圍有一圈透亮帶,。有些細胞中可見胞質中的微絲、游離核蛋白體、線粒體及內吞泡[15],。

Tsunoda 等［4］曾制定了宮頸小細胞癌的診斷標準:(1) 腫瘤細胞呈小圓形或梭形,，缺乏細胞質；(2) 核深染,，染色質呈細顆粒狀,，核仁不明顯；(3) 癌細胞彌漫性生長,，或可形成巢狀,、梁狀或條索樣，外圍柵欄狀或突起,；(4) 常伴壞死,，部分病例常與鱗癌或腺癌混合存在，小細胞成分多少不定,。

免疫組織化學檢查是診斷小細胞癌的重要輔助手段,。免疫組化檢測須至少檢出一種以上神經內分泌標記陽性指標，這是病理診斷中判斷識別小細胞癌的一個重要依據(jù)[4],。常用的免疫標志物有：神經元特異烯醇化酶（neuron specific eno1ase,，NSE）、嗜鉻粒蛋白A（chromograninA,，CgA）,、突觸素（synaptophysin，Syn）,、神經細胞黏附分子（neural cell adhesion molecular,，NCAM，又名CKl8或CD56）,、甲狀腺轉錄因子（thycoid transcriptionfactor-1,，TTF-1）等是SCNEC的特異性神經內分泌標記物[4,15]。90％以上的SCNEC至少表達1種神經內分泌標志物,，約50％患者NSE,、CgA、Cyn 3種標志物均陽性,。最近有研究發(fā)現(xiàn),，生長抑素受體2A（somatostatin receptor 2A，SSTR2A）也可作為神經內分泌標記物用于SCNEC的診斷,。在神經內分泌標志物中以突觸素（Syn）和嗜鉻粒蛋白（Cg A）的陽性率最高,，而上皮性細胞標志包括癌胚抗原（carcinoembryonic antigen， CEA）,、細胞角蛋白（cytokeratin,，CK）和上皮膜抗原（epithelial membraneantigen,，CMA）、AE1/AE3等,。但目前仍然缺乏一個特異性及敏感性較高的標志物[20],。

SCNEC缺少典型的癌前期病變，如宮頸上皮內瘤變,，同時腫瘤細胞一般不侵犯表面上皮,，致使宮頸脫落細胞學檢查多為陰性，陰道鏡下也無特異性表現(xiàn),。近年隨著細胞學制片技術的改進及TBS分類系統(tǒng)的廣泛應用,，篩查時能發(fā)現(xiàn)宮頸小細胞癌一定的細胞學異常，如HSIL,，但其陽性率不高,。SCNEC的診斷建立在組織病理形態(tài)學基礎上，聯(lián)合運用光鏡,、免疫組織化學標記和電鏡檢查以提高診斷的準確性[9],。

SCNEC需要與以下腫瘤進行鑒別診斷[9,15]：①小細胞鱗狀細胞癌：這是臨床上最易與SCNEC混淆的一種宮頸原發(fā)性惡性腫瘤,，其癌細胞小,，一般表現(xiàn)為巢團狀的生長方式，有少量的嗜伊紅性胞漿,，可出現(xiàn)單個細胞的角化,，壞死不如SCNEC常見，并見腫瘤細胞不表達神經內分泌標志物,。②類癌：類癌組織經甲醛溶液固定后,，由灰白色變?yōu)榛尹S色。鏡下,，典型類癌的癌細胞體積較大,，呈多角形或類圓形，細胞核圓形,，位于細胞中央,，大小較一致；有時呈條索狀或梁狀,、腺泡狀結構,，有時癌細胞較大呈低柱狀等。③子宮內膜間質腫瘤：鏡下腫瘤細胞為梭形或星形,，束狀或成片排列,，細胞核有細顆粒，染色質均勻,，腫瘤組織內有很多的厚壁小動脈,，酷似子宮內膜的螺旋小動脈,。免疫組織化學標記波形蛋白Vimentin、CD10陽性有助于診斷[1],。④宮頸非霍奇金淋巴瘤：宮頸原發(fā)的惡性淋巴瘤很少見,，大體可為息肉狀，鏡下腫瘤細胞表現(xiàn)為彌漫性的浸潤方式,，但不破壞宮頸腺體,，腫瘤由分化程度不一的異型淋巴細胞所構成，相關的淋巴瘤免疫組織化學標記物陽性可以診斷并分出亞型,，如D45呈陽性,，但無神經內分泌顆粒。⑤胚胎性橫紋肌肉瘤：多發(fā)生于年輕女性,，宮頸外觀如紫葡萄狀,，鏡下腫瘤細胞胞漿豐富，嗜酸性,，核偏位,，如球拍樣。分化較好者胞漿內可見橫紋,，免疫組織化學染色肌紅蛋白（Myoglobin,，Mb）和肌形成蛋白（Myogenin，MyoG）陽性,，電鏡下看見胞漿內橫紋更有助于診斷,。⑥肺等處轉移性小細胞癌：癌細胞具有更深染的核，核仁不明顯,，很容易見到擠壓現(xiàn)象,。另外，有時可見腫瘤內血管壁紫藍色核酸沉積現(xiàn)象,，需結合臨床病史進行鑒別,。

SCNEC是一種非常少見、高度惡性,、預后極差的宮頸神經內分泌腫瘤,。SCNEC常呈內生性生長，惡性程度高,，易浸潤宮頸深肌層,，發(fā)生早期血行和淋巴道轉移。SCNEC患者的5年無病生存率僅為36%,，明顯低于宮頸鱗癌（71％）,，臨床II b期及以上的患者常在診斷后的3年內死亡[15]。相關研究認為,，影響SCNEC預后的高危因素主要有以下幾點：腫瘤大?。ā?cm）,、組織學類型、浸潤深度（≥1/2肌層）,、盆腔淋巴結轉移,、脈管浸潤以及臨床分期（Ⅱb～Ⅳb）等。伴有鱗癌和腺癌分化的小細胞癌預后要比單純SCNEC更差[8,10],。

由于SCNEC發(fā)病率低,，病例數(shù)少，目前尚無統(tǒng)一的滿意的治療方法?，F(xiàn)多主張采用手術,、放療和化療相結合的綜合治療方案。早期病例行廣泛性全子宮切除加盆腔淋巴結清掃術,，手術前后化療和／或放療,。晚期不能手術的則予以放療和／或化療?；煼桨钢幸訴AC／PE（長春新堿,、阿霉素、環(huán)磷酰胺／順鉑,、依托泊苷）效果為佳[5],。近年研究發(fā)現(xiàn)，化療反應率最高的是依托泊苷和鉑類,，故更推薦BEP方案[3,16],。在采用紫杉醇、卡鉑聯(lián)合方案（TP方案）治療肺小細胞癌取得較好療效的基礎上,，一些醫(yī)院也嘗試將此方案用于SCNEC的治療。Hoskins等研究發(fā)現(xiàn)[21],，與VP方案比較,，TP方案對SCNEC的療效無提高，但治療的毒副作用明顯降低,。因此,，對于SCNEC臨床上應強調早期診斷，采取以手術治療為主的綜合治療方案及密切隨訪,，有助于改善預后,。

總之，SCNEC發(fā)病率低,，惡性程度高,，容易早期轉移，預后差,，診斷主要依靠病理形態(tài)學和免疫組化,。目前尚無大規(guī)模前瞻性病例對照研究?，F(xiàn)多主張手術、放化療結合的綜合治療,。尚需要積累更多資料來進行綜合分析以尋求更合理的治療方案,。