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文/鄭軍（天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院新生兒科） 定義及概述 遺傳病代謝病 （inherited metabolic disorders IMD）又稱先天性代謝缺陷病（inborn error of metabolism IEM), 是遺傳性生化代謝缺陷的總稱,。 遺傳代謝病是因維持機體正常代謝的某種酶,、載體蛋白、膜或受體等的編碼基因發(fā)生突變,，導(dǎo)致其編碼的產(chǎn)物功能發(fā)生改變,，而出現(xiàn)相應(yīng)的病理和臨床癥狀的一類疾病。 遺傳代謝病是一類患病率頗高的疾病,，群體患病率約在1%左右,，發(fā)病率約1/2000。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的遺傳代謝病近1000種,，新生兒期有臨床表現(xiàn)的大約有近100多種,，主要為氨基酸/有機酸或氨代謝缺陷。大多數(shù)在嬰兒期內(nèi)起病,，涉及機體各系統(tǒng)組織器官,，是嬰兒包括新生兒期疾病的一大門類重要原因。目前的誤區(qū)是認為本類疾病少見,，實際上發(fā)生的遠比想象的多,。 WHO資料顯示，約5%的妊娠會發(fā)生遺傳疾病,、先天畸形或殘疾,。發(fā)達國家兒童醫(yī)院中36%~53 %住院患兒部分或全部有遺傳問題,。發(fā)展中國家15%~25%的圍產(chǎn)期死亡與遺傳缺性疾病有關(guān)。 天津兒童醫(yī)院2006年報道：篩查高危兒182例,，查出19例共12種代謝病,。 廣州暨南大學(xué)：31/331（9.4%） 首都兒研所：65/705（9.2%） 上海兒研所：10/104（9.6%） 大連市兒童醫(yī)院：5/18 北京婦產(chǎn)醫(yī)院：2005年生產(chǎn)9500新生兒，NICU非常規(guī)篩查發(fā)現(xiàn)7例,。 據(jù)統(tǒng)計,， 新生兒猝死36%為脂肪酸氧化障礙所至。臨床診斷為新生兒缺血缺氧性腦病約有25％證實為先天問題,，此外,，此類疾病常合并感染而死亡，也常誤認為是單純感染,。 急性起病的先天代謝異常主要發(fā)生在新生兒及嬰兒期,，種類繁多，多誤認為是嚴重感染,、心肺疾病,、癲癇等，需要特殊化驗幫助診斷,，因此常在確診前死亡而死后尸檢又無特殊發(fā)現(xiàn),，常易引發(fā)糾紛，是新生兒學(xué)的一個難點,。 許多種類的 IEM已有特效治療方法,，降低病死率及遠期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率依賴于早期快速診斷前提下的及早干預(yù)治療。 對于一些目前尚無特效治療方法的疾病,，明確診斷對母親以后懷孕的產(chǎn)前診斷也很必要,。故嬰兒 IEM的臨床診斷是兒科工作者面臨的一大課題。 發(fā)病機制 1,、酶缺乏性疾病的發(fā)病機制 遺傳代謝病較多表現(xiàn)為酶蛋白的缺陷,，通過其所催化的酶促反應(yīng)的改變造成疾病。主要由酶缺乏所引起的疾病又稱遺傳性酶病,，其病理改變都直接或間接地與底物的堆積或產(chǎn)物的缺乏或兼而有之有關(guān),。有時也可由于旁路代謝產(chǎn)物引起。 2,、遺傳代謝病的全身性和局部性
取決于致病物質(zhì)的分子大小和理化性質(zhì),。小分子量的代謝物如苯丙氨酸有機酸、單糖等易擴散可迅速彌漫散至全身多種組織,、細胞引起全身性病變,，臨床主要表現(xiàn)為中毒癥和腦病。例如氨基酸、有機酸代謝異常,、單糖類代謝病等,，特點是發(fā)病較早。 大分子量的物質(zhì)如粘多糖,、糖原,、類脂質(zhì)等則不易擴散，因此堆積在某些組織,、細胞或細胞器中形成“儲存病”,。例如糖原病、脂類代謝病,、粘多糖病,、糖蛋白等，其特點是在較大嬰兒或兒童期發(fā)病,，病程多為慢性,、進行性過程。 分 類 根據(jù)異常代謝物的分子大小,，可將IMD分為兩類：小分子病,、大分子病。 根據(jù)累積的生化物質(zhì)的特點可分為：糖,、氨基酸,、尿素循環(huán)、有機酸,、線粒體,、核酸、內(nèi)分泌等代謝障礙,。 診 斷 1,、臨床診斷線索
臨床表現(xiàn)與酶缺陷的關(guān)系有一定的復(fù)雜性,。某一基因突變可導(dǎo)致不同酶活性變,，產(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)；不同基因突變又可產(chǎn)生同樣的臨床特征,。由此給臨床醫(yī)師對遺傳代謝病的病理,、生化和臨床特征分析帶來困難。 家族史對診斷有幫助,。大多數(shù)為常染色體隱性遺傳,。在父母有同宗病史、曾有不明原因新生兒死亡,、家族中有同樣嚴重疾病史時,，臨床醫(yī)師應(yīng)警惕IEM可能。某些IEM如尿素循環(huán)病-鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（OTC）缺乏為X連鎖疾病,。 孕期異常：孕有長鏈3-羥輔酶A脫氫酶缺乏（LCHADD）及其他脂肪酸氧化疾病胎兒的孕婦,，可在孕期發(fā)生急性脂肪肝及溶血,、肝酶升高、血小板減少（HELLP綜合征）,。 癥狀及體征： ◆ 出生不久出現(xiàn)喂養(yǎng)困難,、嘔吐、精神不好,、驚厥四大癥狀,。 ◆ 常有呼吸快、過度換氣,、脫水,、黃疸、特殊尿味及汗味,。 體檢可有肝大,、體重下降、肌張力過高或過低,，少數(shù)有特殊面容,，毛發(fā)異常，眼,、關(guān)節(jié)和骨改變,。不明原因的水腫。 急性癥狀易被誤認為敗血癥,、中樞神經(jīng)或心肺系統(tǒng)疾病,，病情不斷惡化而無上述疾病證據(jù)，經(jīng)過一般治療不緩解,，直至死亡,。 ◆ 遺傳代謝病臨床線索（1） ◆ 遺傳代謝病臨床線索（2） ◆ 異常汗味或尿味的疾病 IEM患兒的實驗室檢查項目 2、實驗室檢查線索
中性粒細胞減少,、血小板減少見于許多有機酸中毒（異戊酸血癥“IVA”,，甲基丙二酸血癥“MMA”，丙酸血癥“PPA”）,。中性粒細胞減少還可見于糖原貯積?、裥蚥及呼吸鏈缺陷，如Barth及Pear-son綜合征,。 化驗室檢查出現(xiàn)酸中毒,、低血糖、高血氨,、尿酮體,，尿還原物質(zhì)等。 3、常見臨床危象
1）急性代謝性腦病 從出生到出現(xiàn)臨床癥狀的時間可為數(shù)小時,，甚至數(shù)月,，通常有兩種表現(xiàn)模式：一種是小兒出生時大致健康，經(jīng)過一個無癥狀的過渡階段后,，表現(xiàn)出一些非特異的癥狀,，如嗜睡、納差,、嘔吐或易激惹,。隨后出現(xiàn)代謝性酸中毒、感覺中樞異常,、抽搐和高氨血癥,，昏迷變得越來越明顯。新生兒正常血氨濃度小于50μmol/L,，該類患兒的血氨濃度常常高達180μmol/L,。 第二種主要為神經(jīng)系統(tǒng)病變表現(xiàn)，有意識不清,、抽搐和呼吸暫停,，而沒有明顯的高氨血癥和酸堿代謝紊亂，無明顯的無癥狀間期,。 部分遺傳代謝病如有機酸中毒,、尿素循環(huán)酶缺陷、氨基酸代謝障礙以急性腦病為典型臨床表現(xiàn),。這些癥狀是由于代謝產(chǎn)物對中樞系統(tǒng)的毒性作用所致,。嘔吐是遺傳代謝病的突出癥狀，較大嬰兒中更常出現(xiàn),，是由于對蛋白質(zhì)不耐受引起,。 代謝產(chǎn)物通過胎盤，胎兒時期由母體將代謝產(chǎn)物清除,。因此,，有些代謝缺陷的患兒出生時正常 生后數(shù)小時至數(shù)月出現(xiàn)癥狀。 2）高氨血癥 遺傳代謝病所致急性腦病最重要的實驗室檢查是高氨血癥,。任何不明原因的嘔吐,、嗜睡或其他腦病表現(xiàn)的嬰兒均應(yīng)測定血氨水平,。血氨升高常見于尿素循環(huán)酶缺陷和有機酸血癥,。患兒神經(jīng)受損和發(fā)育延遲度取決于高氨血癥昏迷時間的長短,。 引起高氨血癥疾?。?/p> ◆ 異戊酸血癥 ◆ 楓糖尿病 ◆ 三甲基巴豆酰甘氨酸尿癥 ◆ 生物素缺乏癥 ◆ 甲基丙二酸血癥 ◆ 丙酸血癥 ◆ 3-氧代硫解酶缺乏癥 ◆ 尿素循環(huán)障礙 ◆ 肉堿攝取缺陷 ◆ 氨基二梭酸尿癥 ◆ 線粒體能量代謝缺陷 ◆ 嚴重肝病 3）代謝性酸中毒 遺傳代謝病急性發(fā)作另一個實驗室依據(jù)是陰離子間隙增加的代謝性酸中毒。陰離子間隙增加>16可見于很多遺傳代謝病和大部分有其他原因引起代謝性酸中毒的新生兒。 陰離子間隙正常的代謝性酸中毒僅見于2種疾?。焊篂a和腎小管酸中毒,。伴有重度代酸在出生缺陷患兒最常見的是有機酸血癥，包括甲基丙二酸血癥,、丙酸血癥,、異戊酸血癥。 引起酸中毒代謝疾?。?/p> ◆ 異戊酸血癥 ◆ 楓糖尿病 ◆ 3-甲基戊烯二酸尿癥 ◆ 3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥 ◆ 丙酸血癥 ◆ 生物素缺乏癥 ◆ 甲基丙二酸血癥 ◆ 3-氧代硫解酶缺乏癥 ◆ 瓜氨酸血癥 ◆ 糖原累積癥Ⅰ,、Ⅲ型 ◆ 半乳糖血癥 ◆ 遺傳性果糖不耐受癥 ◆ 甘油酸激酶缺乏癥 ◆ 果糖-1，6二磷酸酶缺乏癥 遺傳代謝病導(dǎo)致新生兒的低血糖較常見,。主要因糖代謝缺陷,、脂肪酸氧化缺陷、氨基酸代謝缺陷等引起,，最常見的為肝糖原累積病,，由于肝臟不能將糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖引起。低血糖癥也是半乳糖血癥和遺傳性果糖不耐受癥的重要特征,，在進食含果糖食物后出現(xiàn)癥狀,。 4）低血糖癥 糖代謝紊亂在新生兒常見。全血血糖低于2.2mmol/L診斷為新生兒低血糖,，表現(xiàn)為反應(yīng)差,、陣發(fā)性發(fā)紺、震顫,、驚厥,、呼吸暫停、嗜睡,、不吃,、多汗、蒼白,。 可引起血糖降低疾?。?/p> ◆ 酪氨酸血癥 ◆ 楓糖尿病 ◆ 甲基丙二酸血癥 ◆ 3-甲基戊烯二酸尿癥 ◆ 半乳糖血癥 ◆ 肉堿攝取缺陷 ◆ 糖原累積癥Ⅰ、Ⅲ,、Ⅵ,、Ⅷ、Ⅸ,、O型 ◆ 遺傳性果糖不耐受癥 ◆ 果糖-1,，6二磷酸酶缺乏癥 ◆ 3-甲基巴豆酰甘氨酸尿癥 ◆ 甘油激酶缺乏癥 5）黃疸和肝功能損害 大部分遺傳代謝病引起的膽紅素升高為直接膽紅素。最明確伴黃疸的遺傳代謝病是半乳糖血癥,，因半乳糖-1-磷酸轉(zhuǎn)移酶缺乏,，導(dǎo)致半乳糖-1-磷酸或其他代謝產(chǎn)物在體內(nèi)沉積,，對肝臟和其它器官有直接毒性作用。 此類病黃疸和和肝功能損害呈進行性,。常出現(xiàn)在生后1～2周,，伴嘔吐、腹瀉,、體重增長較慢和白內(nèi)障,，可出現(xiàn)低血糖。 可引起黃疸和肝功能損害疾?。?/p> ◆ 半乳糖血癥 ◆ α1-抗胰蛋白酶缺乏 ◆ 新生兒色素沉著 ◆ 尼曼-匹克病C型 ◆ 糖原累積癥Ⅳ型 ◆ 高酪氨酸血癥 6）心臟損害 長鏈脂肪酸氧化缺陷及線粒體呼吸鏈缺陷可表現(xiàn)心肌病,、心律失常、肌張力低下,。新生兒Pompe病,，一種有糖原貯積的溶酶體病，表現(xiàn)全身肌張力低下,、生長遲緩,、心肌病。 脂肪酸氧化?。?/span> ◆ 卡尼汀攝取缺陷 ◆ 卡尼汀-?？嵬∞D(zhuǎn)移酶(CAT)缺乏 ◆ 卡尼汀棕櫚酰轉(zhuǎn)化酶Ⅱ(CPT Ⅱ)缺乏 ◆ 長鏈3-羥輔酶A脫氫酶缺乏(LCHADD) ◆ 三功能蛋白質(zhì)缺乏 ◆ 極長鏈酰基-輔酶A脫氫酶缺乏(VLCADD) 線粒體呼吸鏈疾?。?/p> ◆ 三羧酸循環(huán)障礙 ◆ α酮戊二酸脫氫酶缺乏 ◆ GSDs ◆ Pompe?。℅SD Ⅱ型） ◆ 磷酸化酶b激酶缺乏 ◆ 溶酶體貯積病 ◆ Ⅰ-細胞病 4、新生兒篩查與代謝病診斷
新生兒疾病篩查是指醫(yī)療保健機構(gòu)在新生兒群體中,，應(yīng)用快速,、簡便敏感的檢驗方法，對一些危及兒童生命,、危害兒童生長發(fā)育,、導(dǎo)致兒童智能障礙的一些先天性疾病、遺傳性疾病進行群體篩查,，從而使患兒在臨床尚未出現(xiàn)疾病表現(xiàn),，而其體內(nèi)生化、激素水平已有明顯變化時就作出早期診斷,，結(jié)合有效治療,，避免患兒重要臟器出現(xiàn)不可逆的損害，保障兒童正常生長發(fā)育和智能發(fā)育的系統(tǒng)服務(wù),。 ◆ 國際上始于1962年,，我國始于1981年。 ◆ 各國各地區(qū)篩查項目不盡相同,。 ◆ 我國大部分地區(qū)廣泛開展CH和PKU篩查,。 ◆ 1994年納入母嬰保健法。 串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)為新生兒遺傳代謝疾病篩查創(chuàng)造了美好的應(yīng)用前景,。實現(xiàn)了“一種試驗檢測一種疾病”到“一種試驗檢測多種疾病”的轉(zhuǎn)變,。
成本效益比為 1：3.7
我國CH 發(fā)病率為 1：5469 成本效益比為 1：3.6
液相串聯(lián)質(zhì)譜儀篩查的遺傳代謝病種類： 一、脂肪酸代謝疾病 1,、肉堿/?；鈮A轉(zhuǎn)移酶缺乏癥 2、肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏Ⅰ型 3,、新生兒肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶缺乏Ⅱ型 4,、極長鏈酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥 5,、3－羥基長鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥 6、線粒體三官能蛋白缺乏癥 7,、中鏈?；o酶A脫氫酶缺乏癥 8、羥基短鏈?；o酶A脫缺乏癥 9,、多酰基輔酶A脫氫酶缺乏癥 10,、短鏈?；o酶A脫缺乏癥 11、2,4-二烯酰輔酶A還原酶缺乏癥 二,、氨基酸代謝疾病 12,、苯丙酮尿癥 13、楓糖尿病 14,、同型胱氨酸尿癥 15,、高甲硫氨酸血癥 16、酪氨酸血癥 17,、精氨琥珀酸尿癥 18,、瓜氨酸血癥 19、精氨酸血癥 20,、高血氨癥,、同型瓜氨酸尿癥、高鳥氨酸血癥綜合癥 21,、5-羥脯氨酸尿癥（焦谷氨酸尿癥） 22,、氨甲酰磷酸合成酶缺乏癥 23、高鳥氨酸血癥 三,、有機酸代謝疾病 24,、3-羥-3-甲基戊二酰輔酶A分裂酶缺乏癥 25,、戊二酸血癥Ⅰ型、II型 26,、丙酸血癥 27,、2-甲基丁酰輔酶A 脫氫酶缺乏癥 28、甲基丙二酸血癥 29,、異戊酸血癥 30,、3-甲基巴豆酰輔酶A羧化酶缺乏癥 31、多種輔酶A羧化酶缺乏癥 32,、線粒體乙酰乙酰輔酶A硫解酶缺乏癥 33,、丙二酸尿癥 34、異丁?；o酶A脫氫酶缺乏癥 35,、3-甲基戊二酰輔酶A羥化酶酶缺乏癥 治療原則
IEM總的治療原則 ◆ 減少毒性物質(zhì)蓄積。 ◆ 補充正常需要物質(zhì),、可能的酶補充或基因治療,。 ◆ 大多數(shù)遺傳代謝病以飲食治療為主，部分疾患可通過維生素,、輔酶等進行治療,。 ◆ 通過相應(yīng)的支持或?qū)ΠY治療許多疾患可得到有效控制。 |
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