作為醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè),，如何選擇臨床試驗(yàn)CRO公司,？

一、是否選擇臨床試驗(yàn)CRO公司合作,？

自2014年10月1日，新的《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）施行以來(lái),，醫(yī)療器械監(jiān)督管理的法規(guī)建設(shè)就進(jìn)入了快車道,，新的法規(guī)幾乎以超過(guò)每周一項(xiàng)的頻率快速推出，尤其是2016年6月1日施行的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)令第25號(hào)）,，將對(duì)醫(yī)療器械申報(bào)前臨床試驗(yàn)的關(guān)注推到了一個(gè)新的高度,。CFDA總局以及北京、江蘇,、上海等地方CFDA開(kāi)展了一輪又一輪臨床試驗(yàn)核查,，退審了一批又一批因?yàn)榕R床試驗(yàn)真實(shí)性存疑的醫(yī)療器械申報(bào)項(xiàng)目。部分醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)也迫于壓力,，主動(dòng)撤銷了已申報(bào)的醫(yī)療器械項(xiàng)目,。新的《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》以及醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)核查實(shí)踐圍繞“真實(shí)、規(guī)范”的核心,，考慮醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)特點(diǎn)的同時(shí),，對(duì)臨床試驗(yàn)的通用技術(shù)與新藥臨床試驗(yàn)要求保持一致。至此,，藥物臨床試驗(yàn)所要求的醫(yī)學(xué),、CRA、DM和statistician,，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)統(tǒng)統(tǒng)都要求,。顛覆了對(duì)傳統(tǒng)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的認(rèn)識(shí),，生產(chǎn)企業(yè)很難在企業(yè)內(nèi)部去維持這樣一個(gè)龐大而專業(yè)的隊(duì)伍來(lái)從事醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)工作，這將大大增加生產(chǎn)企業(yè)的人力負(fù)擔(dān),；以往從企業(yè)內(nèi)部抽調(diào)人員充實(shí)到臨床試驗(yàn)一線的做法,，在短時(shí)間內(nèi)也難以奏效，甚至面臨巨大的風(fēng)險(xiǎn),。即使像美敦力這樣的醫(yī)療器械國(guó)際巨頭也選擇了臨床試驗(yàn)外包,。

二、如何選擇臨床試驗(yàn)CRO公司,？

在一個(gè)醫(yī)療器械研發(fā)申報(bào)過(guò)程中,，通常70％的費(fèi)用和2/3的時(shí)間用于臨床試驗(yàn)。因此,，如何減少可以避免的失誤,，在盡短的時(shí)間內(nèi)獲得高質(zhì)量的研究結(jié)果，這是醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)需要審慎決策的問(wèn)題,。如何正確選擇CRO公司進(jìn)行合作顯得至關(guān)重要,，因?yàn)檫@能為申辦者帶來(lái)成本控制，縮短上市時(shí)間,，降低風(fēng)險(xiǎn),。那么，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)如何評(píng)估選擇CRO公司呢,？

（一）看公司規(guī)模

CRO規(guī)模對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量至關(guān)重要,！至關(guān)重要！至關(guān)重要,！

臨床試驗(yàn)是人才密集型行業(yè),，從專業(yè)角度，需要醫(yī)學(xué),、藥學(xué),、工程、數(shù)據(jù)或統(tǒng)計(jì)等各個(gè)專業(yè)人才,；從流程角度,，需要與CFDA、申辦方,、與醫(yī)院機(jī)構(gòu),、倫理、研究者溝通,；從法規(guī)角度,，醫(yī)療器械多中心臨床試驗(yàn)普遍要求3家及以上臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；從質(zhì)控角度看,，需要有人設(shè)計(jì),、有人執(zhí)行以及有人核查,，即QC和QA。

另外,，由于各種原因,，目前臨床試驗(yàn)CRO屬于人員高高高流動(dòng)行業(yè)，臨床高管帶著團(tuán)隊(duì)另立門戶的報(bào)道也時(shí)有發(fā)生,。人員流動(dòng)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量影響是巨大的,，如果CRO沒(méi)有堅(jiān)定的核心隊(duì)伍、沒(méi)有足夠的后備力量,，CRO承接的臨床試驗(yàn)只有被耽擱,、擱淺甚至爛尾的命運(yùn)。

因此無(wú)論從哪角度看,，不都是需要人?。繘](méi)有規(guī)模能行嗎,？人,！從！眾,！??,！

那多少人才是合理的CRO規(guī)模呢,？因?yàn)橘Y源集約化的需要才產(chǎn)生了CRO這個(gè)行業(yè),，按照正規(guī)流程,，一般承接10個(gè)項(xiàng)目以上，CRO才能達(dá)到盈虧平衡點(diǎn),，按照平均每個(gè)項(xiàng)目0.3FTE估算,，CRO公司至少需要24人以上的專業(yè)隊(duì)伍,。

即使CRO公司只承接一項(xiàng)臨床試驗(yàn),，完善的流程至少需要1名醫(yī)學(xué)、1名PM ,、3名CRA,、1名數(shù)據(jù)、1名統(tǒng)計(jì)和1名QC8個(gè)人,。由于醫(yī)療器械行業(yè)的歷史特點(diǎn),，很少有真正的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO，大都是注冊(cè)或體系代理公司兼臨床試驗(yàn)CRO,，總的業(yè)務(wù)人員在1-12人左右,。宣傳做的很好，實(shí)際從事臨床的工作人員也就0-3人,，還談不上分工和流程,，更談不上質(zhì)量和質(zhì)控,，為醫(yī)療器械注冊(cè)留下了巨大的隱患。

與規(guī)模相適應(yīng)的,，就要看CRO內(nèi)部管理是不是規(guī)范,，CRO的工作人員是不是積極向上，充滿正能量,；CRO有沒(méi)有完整的SOP,，有沒(méi)有常規(guī)培訓(xùn)路徑；該CRO的人員流動(dòng)性與行業(yè)流動(dòng)性相比是偏高還是偏低,，這從側(cè)面也能看到CRO的穩(wěn)定性,。所有這些才組成了一個(gè)健康的可持續(xù)發(fā)展的CRO組織。

（二）看服務(wù)項(xiàng)目

細(xì)分臨床試驗(yàn)流程,，包括醫(yī)學(xué)方案撰寫,、醫(yī)學(xué)文件撰寫、臨床試驗(yàn)監(jiān)察和數(shù)據(jù)管理,、統(tǒng)計(jì)分析,，每個(gè)流程既相互獨(dú)立又緊密聯(lián)系，是有機(jī)整體,。特別是醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)所占臨床試驗(yàn)份額不大,，卻是臨床試驗(yàn)的靈魂，國(guó)際著名臨床CRO公司昆泰——quartile（統(tǒng)計(jì)名詞四分位數(shù)的音譯）,，精鼎均由統(tǒng)計(jì)人員創(chuàng)辦,。若CRO公司沒(méi)有能力開(kāi)展全流程服務(wù)，通常把醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)外包給其他CRO公司或XX師范大學(xué),，因?yàn)獒t(yī)學(xué)和統(tǒng)計(jì)相對(duì)臨床監(jiān)察等成本較高,，嚴(yán)重增加了溝通成本，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)進(jìn)度和質(zhì)量無(wú)法控制,。

（三）看口碑評(píng)價(jià)

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO與醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)不同,，需要在行業(yè)長(zhǎng)久生存必須與醫(yī)院和申辦方以及CFDA保持良好的關(guān)系。CRO的口碑從哪來(lái),？

1 來(lái)自CFDA

目前CFDA每次臨床試驗(yàn)核查都會(huì)公布核查結(jié)果,，牽涉到CRO的問(wèn)題也會(huì)一并通報(bào)。在藥品722核查中,，就披露了一些藥品CRO存在的問(wèn)題,；醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)核查，北京CFDA也披露了北京某CRO嚴(yán)重造假的事實(shí),。

2 來(lái)自醫(yī)院

可以從該CRO合作的醫(yī)院,，包括機(jī)構(gòu)和科室了解該CRO的專業(yè)程度，對(duì)某項(xiàng)目的投入程度，以及對(duì)GCP原則的敬畏和遵守程度,。

3 來(lái)自申辦方

可以從與該CRO合作的企業(yè)客觀了解,，CRO技術(shù)服務(wù)的價(jià)格、投入和專業(yè)程度,。

（四）看項(xiàng)目經(jīng)驗(yàn)

講了這么多,，是不是直接選一個(gè)藥品CRO就萬(wàn)事大吉了呢？No,！No,！No！醫(yī)療器械最大的特點(diǎn)就是品種繁多,，原理多樣,，有一二三類之分，有有源和無(wú)源之分,，又有長(zhǎng)期植入和短暫使用之分,，有源又有聲光電之分，可能還沒(méi)有說(shuō)全,。不同的產(chǎn)品原理不一樣,、使用方法不一樣、臨床評(píng)價(jià)不一樣,，甚至是天壤之別,。具有要看該CRO是否具備同類產(chǎn)品的操作經(jīng)驗(yàn)。

（五）看價(jià)格預(yù)算

把價(jià)格放到最后,，因?yàn)橹挥袧M足前三條之后,，才能看價(jià)格，如果前三條不滿足,，價(jià)格再低又有什么價(jià)值呢,？但價(jià)格怎么看，又有講究,。

1 價(jià)格所包含的項(xiàng)目

一般來(lái)說(shuō),，臨床試驗(yàn)發(fā)生費(fèi)用的地方包括三大塊：醫(yī)院費(fèi)用、CRO費(fèi)用和Pass-Through,，首先要看是否包含這三塊費(fèi)用,，然后具體再看這三塊費(fèi)用里是不是全面,。醫(yī)院費(fèi)用至少要包括倫理審查費(fèi),、病例觀察費(fèi)、檢查費(fèi),、質(zhì)控費(fèi),、牽頭費(fèi)，少數(shù)醫(yī)院還有其他費(fèi)用,；CRO的費(fèi)用至少包括臨床前中后各個(gè)部門各個(gè)部分的人工費(fèi),、差旅費(fèi),；Pass-Through費(fèi)用至少包括專業(yè)打印、臨床前中后會(huì)議以及SMO費(fèi)用,。

目前醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO不正之風(fēng)較盛,，比較常見(jiàn)的是先報(bào)一份項(xiàng)目不全但很低的價(jià)格，企業(yè)簽署合同后,，對(duì)申辦方加價(jià),，加價(jià)理由通常是，報(bào)價(jià)里不含醫(yī)院的檢查費(fèi),、CRO的差旅費(fèi)以及Pass-Through的SMO費(fèi),。加價(jià)幅度少則40萬(wàn)，多則上百萬(wàn),。此時(shí)企業(yè)再去改換CRO成本太高,、為時(shí)已晚。

2 價(jià)格預(yù)算的依據(jù)

人之常情,，企業(yè)會(huì)先項(xiàng)目總價(jià),，其實(shí)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的預(yù)算看完價(jià)格之后，更要看臨床方案或者摘要以及CRO的操作方案,。對(duì)價(jià)格有比較重要的影響項(xiàng)目：

1）病例數(shù),，病例數(shù)一方面關(guān)系到臨床試驗(yàn)方案的科學(xué)性，同樣關(guān)系到臨床試驗(yàn)的價(jià)格,。病例數(shù)是根據(jù)方案主要療效指標(biāo)依據(jù)樣本量估計(jì)公式計(jì)算而得,。一些小CRO公司根本不查文獻(xiàn)、也沒(méi)有自己統(tǒng)計(jì)人員,，拍腦袋隨便定了一個(gè)病例數(shù),，為了拿下項(xiàng)目，更多的是偏低,。

2）隨訪次數(shù)和時(shí)間,，這直接決定了臨床試驗(yàn)的價(jià)格。這必須建立充分的醫(yī)學(xué)調(diào)研之上,，時(shí)間太長(zhǎng),，成本太高，脫落率風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加,；時(shí)間太多,，沒(méi)有體現(xiàn)產(chǎn)品的特點(diǎn)，審評(píng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間,，臨床也相當(dāng)于白做,。

3）臨床試驗(yàn)所投入的人員，一是為這個(gè)項(xiàng)目投入人員的數(shù)量，二是為這個(gè)項(xiàng)目投入的人員的質(zhì)量,。二者都很關(guān)鍵,。正如前文所述，一些公司大部分精力在注冊(cè)和體系上,，本身就只有0-3人從事臨床,，1個(gè)臨床項(xiàng)目也是這3人，10個(gè)項(xiàng)目也是這3人,，完全靠天吃飯,。質(zhì)量主要看1年經(jīng)驗(yàn)還是2-3年經(jīng)驗(yàn)。不同的人員和不同的質(zhì)量,，價(jià)格自然相差很大,。

4）臨床試驗(yàn)周期。CRO預(yù)計(jì)多長(zhǎng)時(shí)間能晚上該項(xiàng)目,，時(shí)間要求越高,，所需的費(fèi)用就會(huì)越大，對(duì)CRO的要求也會(huì)越高,。南京西格瑪醫(yī)藥技術(shù)有限公司是專業(yè)從事醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)CRO的規(guī)上企業(yè),，2017年開(kāi)始試行的全程1.0FTE臨床試驗(yàn)代理模式，對(duì)能集中入組,、時(shí)間要求苛刻的項(xiàng)目值得推薦,。

綜上，在相同病例數(shù),、隨訪時(shí)間,、人員質(zhì)量以及臨床周期下，才能客觀的對(duì)價(jià)格進(jìn)行比較,。當(dāng)然也要考慮企業(yè)自己的預(yù)算以及對(duì)時(shí)間的要求,，最終選擇合適的CRO。

選擇好CRO之后,，醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)該如何與CRO相處呢,？我們下回再絮叨。