2017年11月1日,，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心（CDE）公開信息顯示百時美施貴寶（BMS）提交的PD-1單抗Opdivo（Nivolumab,，諾維莫單抗）的上市銷售申請（JXSS1700015，JXSS1700016）獲得承辦受理,。這使得Opdivo成為第一款在中國提交上市申請的PD-1/PD-L1類藥物，也可能使得即將到來的2018年成為中國腫瘤免疫治療真正的元年,。

腫瘤免疫（Immuno-Oncology,，I-O）治療無疑開啟了腫瘤治療的新時代，從2011年開始國外陸續(xù)有6個免疫檢查點抑制劑獲得FDA審批上市,，廣泛覆蓋9種腫瘤下的多個適應(yīng)癥,，更是開創(chuàng)了以生物標志物（MSI）為分類依據(jù)的新的審批方式，并且仍有數(shù)百個臨床試驗正在開展,，國內(nèi)各藥企也紛紛躍躍欲試,，可謂前途光明可期。

然而,，免疫檢查點抑制劑也并非萬能,，在臨床上面臨最主要的問題就是毒性管理和獲益人群選擇。目前已有多部指南發(fā)布用于免疫治療藥物的毒性管理,，而通過生物標志物對免疫治療優(yōu)勢人群的篩選上仍面臨很大挑戰(zhàn),。下圖是已經(jīng)獲批或很有希望指導(dǎo)免疫治療的生物標志物情況，毫無疑問的是NGS將會成為I-O治療時代最重要的分子檢測手段,。

已經(jīng)獲得批準的biomarker檢測

最早獲批的標志物是通過IHC檢測PD-L1蛋白的表達水平,，這也比較成熟是檢測手段，目前已有四種獲批的伴隨診斷或補充診斷用于這一蛋白的檢測,，NGS介入其中的機會可能不大,。

另外，通過IHC檢測MMR蛋白缺陷或是通過PCR法檢測MSI狀態(tài)是最先按biomarker分類批準的治療篩選方法,，而NGS在這方面具有明顯優(yōu)勢,，通過NGS檢測結(jié)合生信流程分析，可以同時檢測MMR基因突變和MSI狀態(tài),，一次檢測可以獲取到更多信息,。也就是在上個月，已有IMPACT-MSI以及F1CDx-MSI兩大NGS panel獲批用于MSI的檢測,，再次證明了NGS檢測MSI的可行性及優(yōu)勢,。

除此之外，腫瘤突變負荷TMB作為一種新型生物標志物已在回顧性試驗中證明其區(qū)分獲益人群的能力,，并且能夠比較全面的反應(yīng)腫瘤的狀態(tài),，這一標志物只有通過NGS的大型panel或是WES的方式才具有結(jié)果的可信性，目前F1CDx-TMB通過對324個基因的突變分析，已成為第一個獲得FDA批準的TMB檢測產(chǎn)品,，用于免疫治療獲益人群的篩選,。

在這三個獲得批準的biomarker之間并不具有很強的相關(guān)性，更多可能是一種互相補充的關(guān)系,，一者的陰性結(jié)果并不能說明患者免疫治療獲益可能性就小,，聯(lián)合多個標志物可能更有益于篩選獲益人群。從檢測技術(shù)上我們也可以看出,，有兩個可以通過NGS,、一個只能通過NGS的方法進行檢測，結(jié)合NGS高通量的技術(shù)優(yōu)勢,，通過一次檢測完成對多個biomarker狀態(tài)的評估,，可以為更多的腫瘤患者提供獲益的可能。

有潛力的biomarker檢測

除了上述已經(jīng)批準的biomarker檢測,，還有多種生物標志已被證明具有提示免疫治療獲益的能力,。腫瘤微環(huán)境（Microenvironment）是從免疫學(xué)的角度篩選出具有免疫炎性的腫瘤，更多是細胞表面受體RNA或蛋白的表達檢測,，NGS在這一biomarker上的應(yīng)用還有待探索,。

腫瘤新抗原（Neo-Antigens）是通過過WES-NGS的方式進行腫瘤突變篩查并分析，根據(jù)得到的新抗原種類設(shè)計個體化疫苗（Personalised Vaccine）,，真正完全地實現(xiàn)了個性化的腫瘤治療,。如何篩選出有更強免疫原性的突變蛋白會是該技術(shù)的一大挑戰(zhàn)，近期結(jié)果表明除了Nonsynonymous SNV,，Indel mutations可能具有更高的免疫原性,，相信隨著認識的不斷增加，這一技術(shù)也會不斷成熟完善,、成本也會逐漸下降,。

另外，ctDNA作為一種診斷及預(yù)后因子也在免疫治療中有了進一步的探索,，blood TMB作為一種液體活檢的免疫治療標志物以其無創(chuàng)的特點備受矚目,，ctDNA作為一種預(yù)后因子，在免疫治療中仍然熱度不減,。

不止如此,，某些特定基因的突變情況與免疫治療效果也密切相關(guān)，如驅(qū)動基因EGFR,、ALK等突變可能提示獲益較小,，而修復(fù)相關(guān)基因POLE、POLD以及BRCA基因突變則可能有更高的獲益,，RAS基因突變的情況下結(jié)果可能有更多爭議,，再通過在細分為STK11突變和TP53突變可進一步明確獲益可能,。

最后，免疫組庫,、腸道菌群的多樣性也被證明與免疫治療效果相關(guān),，多樣性越豐富治療效果可能越好，而這兩項biomarker也主要依賴NGS檢測,。

從這些新興biomarker中,，我們也可以看出，NGS具有著不可替代的優(yōu)越性,，通過Comprehensive Genomic Profiling,，全面地了解腫瘤基因突變狀態(tài)或免疫系統(tǒng)的狀態(tài)，從而更好地幫助臨床決策,。

總結(jié)

NGS作為一項重大的技術(shù)突破,，從2010年前后開始腫瘤治療的臨床轉(zhuǎn)化,，由此誕生了我們熟知的Foundation Medicine等公司,，其最初的應(yīng)用也主要是用于特定基因突變的檢測，輔助靶向藥物的臨床選擇,。在靶向治療時代,，NGS與各種PCR、FISH,、IHC等技術(shù)先進行比對驗證,，繼而分庭抗禮，終以高通量的特點在某些領(lǐng)域已占有絕對優(yōu)勢,。

而在免疫治療的時代情況卻已迥然不同,，治療手段主要依賴自身的免疫系統(tǒng)或是腫瘤的免疫狀態(tài)，從以上免疫獲益標志物中我們可以看出,，免疫治療可能更需要整體反映腫瘤或免疫特征的biomarker,，由此更需要MSI、TMB,、Neo-Antign這類更全面的腫瘤免疫狀態(tài)biomarker,，而不再糾結(jié)于單個或數(shù)個基因的突變情況。NGS在免疫治療時代可能會更加明顯地呈現(xiàn)異軍突起的狀態(tài),，對傳統(tǒng)的諸如PCR,、FISH等分子檢測技術(shù)一騎絕塵，可謂是大有作為,，伴隨的卻也將會是更準確更好的臨床治療效果,。檢測技術(shù)上的優(yōu)勢或是滿足臨床應(yīng)用上的優(yōu)勢也需要檢測公司、免疫藥物企業(yè),、以及臨床醫(yī)生的密切配合,，以實現(xiàn)治療手段以及診斷技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化,，這需要基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥學(xué),、臨床醫(yī)學(xué)的各位共同努力,，從而幫助更多腫瘤患者從新的診斷技術(shù)、治療手段中獲益,。

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來源于：測序中國