1）看到FDA批準(zhǔn)首個(gè)基于WES的臨床檢測(cè)產(chǎn)品，這是我們一直想做的,，也非常愿意產(chǎn)業(yè)和我們這樣的大中心合作,、推動(dòng)臨床落地。

2）未來的臨床一定會(huì)用到WES檢測(cè),，它相比Panel可以檢測(cè)更廣泛的突變,，包括腫瘤腫瘤抗原突變、耐藥性突變以及覆蓋更多的臨床靶點(diǎn),。

3）推動(dòng)WES檢測(cè)等產(chǎn)品在中國(guó)臨床的落地,，核心是建立中國(guó)人數(shù)據(jù)庫。雖然中西方人大部分基因差別不大,，但是在低頻突變等方面仍需建立1000例以上,、高質(zhì)量的中國(guó)人數(shù)據(jù)庫。在相關(guān)產(chǎn)品研發(fā)上,，樣本數(shù)目要求至少100-200例,。

4）在國(guó)內(nèi)政策上，作為NMPA審評(píng)專家,，我非常建議產(chǎn)業(yè)能夠和監(jiān)管方充分溝通,，明確要求而不是做完后再申報(bào)，要保證高質(zhì)量的產(chǎn)品技術(shù)性能,，同時(shí)確保對(duì)臨床患者有益,。

1）Omics Core?與MSK-IMPAT基本相同，同時(shí)有獨(dú)特的特點(diǎn)：

· 在同樣的468個(gè)腫瘤相關(guān)基因編碼外顯子測(cè)序,，檢測(cè)單點(diǎn)突變,、小插入和缺失,，但MSK只在6357個(gè)外顯子測(cè)序，而Omics Core?擴(kuò)展到整個(gè)外顯子組測(cè)序（19,396個(gè)基因）,；

· 比MSK檢測(cè)相同的等位基因頻率降低了2％,，提高了腫瘤治療決策的準(zhǔn)確性；

· 通過檢測(cè)體細(xì)胞同義和非同義突變數(shù)目,，計(jì)算其在整個(gè)外顯子組的突變比例,，報(bào)告為腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）。

2）該產(chǎn)品的臨床意義在于： 

· 腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）是腫瘤的關(guān)鍵生物標(biāo)志物,，與低TMB相比,，高TMB的免疫療法的預(yù)后更好,；

· Omics Core?的TMB是計(jì)算19,396個(gè)蛋白編碼基因（整個(gè)外顯子組）中發(fā)生的絕對(duì)突變數(shù)占其所對(duì)應(yīng)的人類基因組中約3,900萬個(gè)堿基對(duì)（腫瘤和正常對(duì)照組織）中的比例,。這種全面的診斷方法比從有限的基因組序列結(jié)果外推TMB有更高的準(zhǔn)確性；

· 大Panel測(cè)序擴(kuò)展到整個(gè)外顯子組,，將可以鑒定出更多的新表位和新靶點(diǎn),，有利于疫苗開發(fā)，新藥開發(fā)以及研究針對(duì)有靶點(diǎn)但無相應(yīng)靶藥的腫瘤療法,。

 1）隨著腫瘤免疫治療的研究和應(yīng)用日漸深入,，免疫指標(biāo)的檢測(cè)方法也備受關(guān)注，這在一定程度上承認(rèn)了免疫治療和TMB的研究和應(yīng)用的成果,，也必將提升TMB等指標(biāo)以及全外顯子測(cè)序在免疫診療中的應(yīng)用價(jià)值,。

2）WES為腫瘤的個(gè)體化診療提供了新的途徑，是對(duì)現(xiàn)有的小Panel和大Panel測(cè)序項(xiàng)目的有效補(bǔ)充,。目前的大Panel檢測(cè)可以檢測(cè)幾百個(gè)基因和TMB的結(jié)果,，可以通過和獲批檢測(cè)進(jìn)行比對(duì)，在檢測(cè)TMB的具體基因和數(shù)值的計(jì)算方式上進(jìn)行比較,，以評(píng)估現(xiàn)有產(chǎn)品與獲批產(chǎn)品的一致性或差異性,，為臨床選擇提供依據(jù)。

3）目前NMPA批準(zhǔn)的幾個(gè)二代測(cè)序產(chǎn)品都是以幾個(gè)基因的小Panel試劑,，且競(jìng)爭(zhēng)熱點(diǎn)仍以肺癌,、結(jié)直腸癌、遺傳性腫瘤等試劑為主,，多品牌的產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)壓力大,。大Panel和全外顯子測(cè)序試劑尚未獲得NMPA批準(zhǔn)。此次FDA批準(zhǔn)全外顯子測(cè)序技術(shù),，也將加速或影響對(duì)我國(guó)相關(guān)測(cè)序試劑的臨床審批等流程及進(jìn)度,。相信在不久的將會(huì)有更多更好的全外顯子測(cè)序產(chǎn)品出現(xiàn)，在臨床上為腫瘤的精準(zhǔn)診療提供支持,。

1）隨著測(cè)序成本的持續(xù)下降和國(guó)產(chǎn)化設(shè)備的進(jìn)一步推廣,，運(yùn)用全外顯子測(cè)序 (WES) 進(jìn)行腫瘤檢測(cè)將逐漸成為未來的大趨勢(shì),。當(dāng)前各種腫瘤Panel的不斷迭代，增加研發(fā)成本,，也存在不兼容性和不可比性,，給臨床醫(yī)師及病人造成困擾。而全外顯子測(cè)序相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化,，可以在一定程度上解決上述問題,，并且在TMB和CNV的計(jì)算上，比腫瘤大Panel更加穩(wěn)定,。 

2）腫瘤WES檢測(cè)的普及將極大的助力免疫治療的科學(xué)研究及臨床轉(zhuǎn)化,，為創(chuàng)新型的免疫治療方案提供多維度的基因組信息，包括但不限于全面的新抗原預(yù)測(cè)信息,，HLA-typing,，以及其他跟免疫治療相關(guān)的胚系多態(tài)性等等。 

3）目前國(guó)內(nèi)各大測(cè)序公司幾乎都提供腫瘤全外顯子檢測(cè)產(chǎn)品,，但受限于成本和監(jiān)管的問題,，普及度不高。FDA首次批準(zhǔn)以WES方案作為腫瘤基因檢測(cè),，希望對(duì)該方案在國(guó)內(nèi)的進(jìn)一步普及能起到積極的示范和推動(dòng)作用,。 

4）受限于測(cè)序成本和有限的測(cè)序深度，目前WES檢測(cè)只適用于腫瘤占比較高的組織標(biāo)本,，在穿刺樣本和血液樣本上的應(yīng)用相對(duì)還不成熟,，因此WES不能直接取代腫瘤大Panel的臨床應(yīng)用，而是在大Panel的基礎(chǔ)上進(jìn)一步拓展腫瘤基因檢測(cè)的臨床應(yīng)用,。

我個(gè)人覺得這次審批體現(xiàn)了FDA對(duì)于新技術(shù),、新方法的鼓勵(lì)和有效監(jiān)管。其中產(chǎn)品的一個(gè)適用方向是針對(duì)TMB,，這也是傳統(tǒng)小Panel無法獲得的信息,，F(xiàn)DA對(duì)于呼應(yīng)臨床的新需求反應(yīng)非常迅速。

國(guó)內(nèi)的監(jiān)管這些年也取得非常大的進(jìn)展,。之前中檢院已經(jīng)發(fā)布了相關(guān)大Panel的檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)盤,。我們相信中國(guó)版的基于大Panel的腫瘤基因檢測(cè)IVD產(chǎn)品也將很快有好消息。

1）本次 NantHealth 獲得FDA批復(fù)的全外顯子測(cè)序檢測(cè)（TMB）,，是第一個(gè)真正“組學(xué)” （19,396 個(gè)蛋白編碼基因,，39M大小）層面獲得批準(zhǔn)的產(chǎn)品,。所謂“組學(xué)”是相較之前特定基因和特定突變的單基因和多基因檢測(cè)盤（Panel）而言,。

2）Panel檢測(cè)相對(duì)容易優(yōu)化技術(shù)、制作標(biāo)準(zhǔn)品,、設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)和安排臨床入組從而相對(duì)容易獲批,。而“組學(xué)”層面的產(chǎn)品，因?yàn)闊o法預(yù)計(jì)特定位置的突變,，難以在現(xiàn)行的審批流程下審批,，之前FDA從未批準(zhǔn)。此次FDA批復(fù)的主要用途也跟之前的Panel產(chǎn)品不同,，主要是用來計(jì)算TMB,。

3）TMB最早的報(bào)道就是使用全外顯子檢測(cè)來評(píng)估,，但是由于全外顯子測(cè)序價(jià)格太高，后續(xù)廠家紛紛推出基于Panel的檢測(cè)產(chǎn)品來計(jì)算TMB,，第一個(gè)獲批多基因大Panel的FoundationOne CDx也是利用324個(gè)基因來推算TMB,，但是這種推算本身就存在代表性的問題，回歸全外顯子組學(xué)層面評(píng)估,，或許是“最合理”的方式,。未來也希望全外顯子測(cè)序在更多應(yīng)用方向的功能得到FDA認(rèn)可。

1）隨著測(cè)序成本的逐步下降,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Nanthealth公司基于全外顯子組測(cè)序技術(shù)測(cè)量腫瘤組織中TMB的IVD技術(shù),，使得更全面的WES檢測(cè)逐漸進(jìn)入臨床應(yīng)用。

2）作為免疫治療的一項(xiàng)Biomarker,，TMB的檢測(cè)應(yīng)該是應(yīng)用WGS最為準(zhǔn)確,，但在臨床檢測(cè)中如果應(yīng)用高深度WGS則成本過高，目前臨床患者仍無法負(fù)擔(dān),。而太過小的Panel則無法準(zhǔn)確代表腫瘤全景突變情況,，使得TMB的準(zhǔn)確性大打折扣。因此,，對(duì)于檢測(cè)TMB而言,，WES無疑是平衡成本和準(zhǔn)確性的最優(yōu)選擇。

3）有幾個(gè)問題仍需關(guān)注：

· WES檢測(cè)與五百個(gè)基因以上（包含這些基因全外顯子及部分重要內(nèi)含子區(qū)間）的大Panel相比,，其TMB的一致性如何,，相差是否很明顯？從之前多個(gè)大Panel發(fā)表數(shù)據(jù)（如FDA批準(zhǔn)的FMI的大Panel）來看,，以及我們內(nèi)部做的檢測(cè)來看大Panel計(jì)算的TMB和WES之間可以取得高度一致,。

· TMB只是腫瘤免疫治療其中一個(gè)Biomarker，而逐漸積累的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也使得臨床開始質(zhì)疑其療效預(yù)測(cè)能力,。所以腫瘤檢測(cè)產(chǎn)品要同時(shí)兼顧多項(xiàng)腫瘤藥物療效評(píng)估,，預(yù)后評(píng)估及其他研究相關(guān)輔助功能。而越是晚期腫瘤,，突變形式會(huì)變得更為復(fù)雜,，會(huì)出現(xiàn)非常多的基因重排和融合。僅僅增加外顯子區(qū)的測(cè)序覆蓋區(qū)域是無法滿足這樣復(fù)雜的分析要求的,。

· 雖然測(cè)序成本的下降是十分明顯的,，但在現(xiàn)有中國(guó)國(guó)情下，如果要平衡保證已知有臨床意義位點(diǎn)的測(cè)序深度使得檢出更為可信和患者的經(jīng)濟(jì)承受能力,，大Panel還是具有一定的臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì),。

1）NGS技術(shù)最大的優(yōu)勢(shì)體現(xiàn)在高精度的高通量測(cè)序，更適合于未知或潛在的臨床生物標(biāo)記物的檢測(cè)識(shí)別和探索,，這和傳統(tǒng)的PCR等類技術(shù)針對(duì)個(gè)別位點(diǎn)或個(gè)別基因檢測(cè)已經(jīng)完全不同,。

2）NGS技術(shù)下的產(chǎn)品的審批也和傳統(tǒng)的應(yīng)該不一樣,。如果把NGS新技術(shù)產(chǎn)品固定格式化或只把NGS限于非常明確的生物標(biāo)志物檢測(cè)，會(huì)極大地抹殺了這一新技術(shù)的真正優(yōu)勢(shì),，也落后于日新月異的臨床信息發(fā)展和新靶向藥物上市的迫切需求,。

3）基于NGS的特點(diǎn)，未來的趨勢(shì)一定是更全面的檢測(cè)來為癌癥患者和醫(yī)生提供更豐富和準(zhǔn)確的信息,。