根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)最新發(fā)布的全球第八版糖尿病地圖數(shù)據(jù)顯示，全球糖尿病成人患者達(dá)4.25億,，其中中國患病人數(shù)達(dá)1.14億人,，糖尿病負(fù)擔(dān)最重。目前常用的降糖藥物主要有胰島素及其類似物,、GLP-1受體激動劑,、DDP-4酶抑制劑、SGLT-2抑制劑,、二甲雙胍類等多個類型品種,。其中，2016年全球GLP-1受體激動劑上市藥物達(dá)6個,，合計銷售額49億美元,，與2015年相比增幅達(dá)25%，成為糖尿病市場擴(kuò)容的最大動力,。

胰高血糖素樣肽1(GLP-1)是人體胃腸道黏膜天然分泌的一種“腸促胰素”,，可以與胰島細(xì)胞上的受體結(jié)合并刺激胰島素分泌，進(jìn)而產(chǎn)生降低血糖的作用,。GLP-1受體激動劑類藥物在降低血糖(包括空腹血糖和餐后血糖)的同時,，很少引起低血糖的發(fā)生,。同時GLP-1受體激動劑還可以通過多種途徑減輕體重，如抑制消化道蠕動和胃液分泌,，抑制食欲和攝食,，延緩胃排空。在一些臨床試驗中,，發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑有潛在的心血管保護(hù)作用,，如對心肌缺血的保護(hù)、改善心肌收縮力,、舒張血管等,。總結(jié)來說就是四大特點(diǎn)：降糖效果強(qiáng)(僅次于胰島素),、減肥,、低血糖風(fēng)險極低、有潛在的心血管獲益,。

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在米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫搜索界面靶點(diǎn)選項中輸入“GLP-1”,，能夠快速搜索到254個GLP-1受體激動劑研發(fā)項目，其中已經(jīng)上市的制劑共有7款,。

全球已經(jīng)上市的7款GLP-1受體激動劑

數(shù)據(jù)來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫綜合整理

截至目前,，全球共有7個GLP-1受體激動劑類降糖藥上市，其中阿必魯肽,、度拉糖肽,、索馬魯肽為每周注射1次的長效GLP-1制劑。

艾塞那肽：全球首款上市的GLP-1受體激動劑

艾塞那肽是全球最早上市的GLP-1受體激動劑,，由Amylin(被阿斯利康收購)和禮來共同研發(fā)(禮來于2011年終止了與Amylin的合作開發(fā)協(xié)議),，是用蜥蜴唾液中分離出的GLP-1類似物，與GLP-1大約有53%的同源性,。艾塞那肽(Byetta)于2005年4月獲得美國FDA批準(zhǔn),，因為半衰期只有2.4小時、每天需要注射兩次,，給患者帶來了不小的負(fù)擔(dān),。2012年Amylin開發(fā)的一周注射一次的長效艾塞那肽(Bydureon)上市，逐漸取代短效艾塞那肽的市場,。2016年,，短效艾塞那肽全球銷售額為2.54億美元，長效艾塞那肽為5.78億美元,，預(yù)計未來五年全球銷售額峰值能達(dá)到10億美元(長效艾塞那肽份額將占據(jù)80%以上),。

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利拉魯肽：降糖、減肥兩不誤

利拉魯肽是全球第二款上市GLP-1受體激動劑,，由諾和諾德研發(fā),，于2010年1月獲得美國FDA批準(zhǔn),。利拉魯肽跟人GLP-1有97%同源性，大大降低了免疫原性,，而且在降糖、減肥效果方面效果顯著,，上市后迅速成為重磅藥物,。2016年在全球銷售額為29.98億美元(降糖領(lǐng)域)，成為銷售量最高的GLP-1激動劑,，預(yù)計未來五年全球銷售額峰值能達(dá)到40億美元,。

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度拉糖肽：長效GLP-1激動劑中的佼佼者

由于GLP-1制劑需要注射，使用起來不太方便,，長效GLP-1制劑成為發(fā)展趨勢,，除了長效艾塞那肽外，2014年兩款一周注射一次的GLP-1激動劑阿必魯肽,、度拉糖肽相繼驚艷上市,，但是阿必魯肽在降糖作用上相對較弱，上市后明顯遜于度拉糖肽,。度拉糖肽由禮來研發(fā),，于2014年9月18日獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，目前已在歐盟,、日本等多個地區(qū)上市,。2016年度拉糖肽全球銷售額9.26億美元，在GLP-1激動劑中僅次于利拉魯肽,，2017年上半年實現(xiàn)了147%的增長,，銷售額達(dá)8.53億美元，預(yù)計未來五年全球銷售額峰值能達(dá)到44億美元,。

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索馬魯肽：有望成為終極GLP-1

索馬魯肽于今年12月6日獲得美國FDA批準(zhǔn)上市,，由諾和諾德研發(fā)，被譽(yù)為全球最好的GLP-1激動劑,。在諾和諾德公布的SUSTAIN臨床項目(由8項臨床三期試驗組成)的數(shù)據(jù)結(jié)果中,，我們可以明顯地看出其在降糖、減肥領(lǐng)域的巨大優(yōu)勢,。從SUSTAIN 1～5研究的事后分析結(jié)果顯示,，索馬魯肽的降糖和減重效果明顯優(yōu)于安慰劑、西格列汀,、甘精胰島素U100或長效艾塞那肽,。從SUSTAIN 7研究的結(jié)果顯示，索馬魯肽的降糖,、減重效果均優(yōu)于目前市場上表現(xiàn)最好的GLP-1降糖新藥度拉糖肽,。在減重方面,，索馬魯肽也表現(xiàn)出了比減肥藥Saxenda(利拉魯肽)更好的效果(15% vs 10%)。同時索馬魯肽也是繼恩格列凈,、利拉魯肽之后,，第三個顯示具有心血管獲益的降糖藥。最后,，在安全性方面索馬魯肽跟利拉魯肽,、度拉糖肽類似，不良反應(yīng)可隨時間消失,。此外,，索馬魯肽的口服劑型正處于臨床三期，預(yù)計能在2019年之前獲批,。索馬魯肽將是未來數(shù)年諾和諾德的業(yè)務(wù)支柱和增長驅(qū)動,，有分析師預(yù)測其銷售峰值有望超過100億美元。

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我國GLP-1制劑市場相對封閉,，目前已在國內(nèi)上市的GLP-1制劑僅利拉魯肽,、短效艾塞那肽、貝那魯肽,、利司那肽四款藥物,。索馬魯肽目前在國內(nèi)處于臨床三期(2017年8月2日進(jìn)入三期臨床)，度拉糖肽處于IND申請階段,，兩者需要較長的時間才能進(jìn)入國內(nèi)市場,。利拉魯肽今年進(jìn)入醫(yī)保談判目錄，報銷標(biāo)準(zhǔn)410元/支,，價格方面具有很大優(yōu)勢,，銷售量也能隨著價格降低實現(xiàn)較大增長。短效艾塞那肽(百泌達(dá))2017年國內(nèi)最低中標(biāo)價為1233元,，過高的價格極大地制約了其銷量增長,。國產(chǎn)新藥貝那魯肽需一天注射三次，價格,、療效與利拉魯肽相比沒有任何優(yōu)勢,，前景不容樂觀。賽諾菲的利司那肽在今年9月獲得CFDA批準(zhǔn)上市,，由于在國際市場的表現(xiàn)反響平平,，降糖、減重效果與利拉魯肽相比并無優(yōu)勢,，在國內(nèi)也同樣無法影響到利拉魯肽的市場地位,。利拉魯肽擁有明顯的價格優(yōu)勢，是國內(nèi)目前療效最好的GLP-1制劑,，預(yù)計未來3~5年將一直會是國內(nèi)GLP-1制劑市場的領(lǐng)頭羊,。

國內(nèi)GLP-1制劑研發(fā)管線一覽