最近,，兩條巨型抗體類藥物生產(chǎn)線陸續(xù)建成投產(chǎn),。先有韓國三星制藥在松島新城建成18萬升(12*15000L)的生產(chǎn)線，使其總產(chǎn)線能力達(dá)到36.2萬升,，一舉超過Lonza和BI,， 成為全球生物醫(yī)藥CMO中最大的哺乳動(dòng)物細(xì)胞生產(chǎn)線；后有藥明生物在無錫建成2.8萬升(14*2000L)的生產(chǎn)線,，成為全球最大的一次性工藝生物制藥生產(chǎn)線,。

一時(shí)間再次激蕩起行業(yè)各界對于抗體藥物產(chǎn)能、一次性技術(shù)和成本方面的討論,。近年來,，雖然生物制藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速，但是各界對于產(chǎn)能是否過剩方面的討論從來沒有停止過,。而基于抗體類藥物的高價(jià)和高利潤率,，很長時(shí)間內(nèi)其成本就像橡皮筋一樣難以測量，筆者在前文中已有所討論（單克隆抗體藥物成本經(jīng)濟(jì)學(xué)路線圖）,。就當(dāng)所有人還沒有搞清楚產(chǎn)能和一次性技術(shù)的概況時(shí),，連續(xù)式工藝的概念又讓人們陷入到新的展望與迷茫中。

這幾年,，當(dāng)生物類似藥和第二代抗體藥物的浪潮洶涌而至?xí)r,，一切的理性和計(jì)算似乎都讓位于時(shí)間成本，一次性技術(shù)如旋風(fēng)似席卷全球,，抗體藥物產(chǎn)能全面釋放,，這一切似乎離上一次對全球抗體抗體藥物產(chǎn)能過剩的論斷并沒有過去太久，2010年Genentech那些在灣區(qū)關(guān)掉的巨型不銹鋼產(chǎn)線似乎還溫度尚存,。

世界真的變了嗎?

是的,！2010年淘寶雙11全天銷售額為9.36億元，快遞量1000萬單,，移動(dòng)端成交占比不足1%,，2017年雙11淘寶銷售額為1682億元，快遞量8.12億單,，移動(dòng)端成交占比達(dá)到92%,。2010年阿達(dá)木單抗銷售額僅為65億美元，而2017年其銷售額將預(yù)計(jì)達(dá)到190億美元左右，繼續(xù)坐穩(wěn)頭把交易,；2010年,，默沙東在競爭對手百時(shí)美施貴寶的刺激下，重新啟動(dòng)pembrolizumab項(xiàng)目遞交IND,，在此之前此項(xiàng)目位列該公司開發(fā)項(xiàng)目列表的末端,，pembrolizumab隨后在2014年9月4日被FDA批準(zhǔn)成為全球首個(gè)PD-1藥物，2017年pembrolizumab單抗全年銷售額有望突破35億美金,，同時(shí)截止到2017年全球關(guān)于PD-1/L1被批準(zhǔn)的抗體藥物達(dá)到5個(gè),，成功在10種癌癥中得到應(yīng)用（包括作為首個(gè)不以適應(yīng)癥區(qū)分的疾病治療藥物）。2010年人們對生物類似藥還在隔岸觀火,，到今天FDA已經(jīng)批準(zhǔn)多個(gè)單抗生物類似藥……

關(guān)于這樣的列舉還可以有很多,，但單從時(shí)間維度和區(qū)間內(nèi)的成果你或許已經(jīng)明了：世界在變，變得更快,，變得更狂野,。而對于抗體藥物產(chǎn)能、一次性技術(shù)和成本方面的討論,，是否也應(yīng)該站在這樣的維度下重新思量?

治療型抗體經(jīng)過30年的發(fā)展以來，越來越在各類疾病治療中扮演越來越重要的角色,。據(jù)筆者不完全統(tǒng)計(jì),，2016年治療性抗體銷售額達(dá)到871億美金，加上Fc融合蛋白,，銷量首次超過千億美金大關(guān),，占全球處方藥銷售額的10%左右。從適應(yīng)癥上來看,，目前治療性抗體在腫瘤和自身免疫性疾病上銷售占比達(dá)到了36%和32%,，呼吸類疾病緊隨其后達(dá)到12%左右，同時(shí)值得注意的是其它類如心血管和止痛類占比正在不斷增加,，可以說目前抗體類藥物已經(jīng)成為各類疾病有效的治療工具,，重要性不言而喻。同時(shí),，隨著PD-1/PD-L1免疫療法的異軍突起,，也大大增強(qiáng)了抗體藥物的廣譜性。因此從需求端分析,，抗體藥物的市場將不斷擴(kuò)大,，有研究機(jī)構(gòu)預(yù)測2017-2022年抗體藥物總銷售額的年復(fù)合增長率將達(dá)到12.5%左右。

▲ 治療性抗體藥物銷售額及增長率

從過往數(shù)據(jù)來看抗體藥物未來的潛力無窮,，從現(xiàn)有抗體藥物的研發(fā)管線來看也是活力無限,，今年8月份Janssen原副總裁William Strohl發(fā)文對目前上市及臨床階段抗體藥物進(jìn)行綜述。截止到5月,，全球共批準(zhǔn)74個(gè)抗體類藥物,，同時(shí)還有719項(xiàng)抗體藥物的臨床試驗(yàn)正在開展,，可謂活力無限。其中從分期來看,，三期抗體數(shù)量達(dá)到70個(gè),，絕大多數(shù)將在明后年上市。從最近諾華發(fā)布的R&D presentation內(nèi)容來看,，100多頁的報(bào)告中超過80%的與抗體項(xiàng)目有關(guān),，抗體項(xiàng)目在各個(gè)大型藥企的重要性可見一斑。猜想William Strohl的數(shù)據(jù)中可能還沒有包含中國的,，目前國內(nèi)也有多個(gè)抗體藥物來到三期臨床,，可以預(yù)見的是2018年國內(nèi)抗體藥物將迎來一波上市熱潮。從抗體形式上,，除了傳統(tǒng)的單純IgG形式抗體,，其它如片段、雙特異和抗體偶聯(lián)藥物的比例正在不斷增加,，目前比例接近30%,，這些創(chuàng)新抗體將在特定疾病上帶來新的驚喜。因此從目前抗體的藥物研發(fā)現(xiàn)狀分析,，抗體藥物的市場活力將不斷增強(qiáng),。

▲ 當(dāng)前治療性抗體藥物研發(fā)分布

以上的數(shù)據(jù)僅是從需求端和研發(fā)相關(guān)方面簡述了目前抗體藥物的研發(fā)概況，2016年BioProcess Technology Consultants公司的一項(xiàng)的調(diào)查報(bào)告顯示,，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),，2016年全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞總產(chǎn)能達(dá)到了367萬升，主要基于抗體藥物的快速增加預(yù)計(jì)到2020年將達(dá)到560萬升,，產(chǎn)能增幅驚人,。值得注意的是，通常為了應(yīng)對市場對相關(guān)品種的需求,，藥廠通常會為相關(guān)在研產(chǎn)品或者重大平種提前設(shè)計(jì)過量的產(chǎn)線,，但根據(jù)BioProcess Technology Consultants調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，過剩的產(chǎn)能僅維持在13-14%,，并沒有如人們想象的那么悲觀,。此刻，再次讓我們回到前文提到的2010年在加州Vacaville Genentech 關(guān)閉的產(chǎn)線,。Genentech在加州Vacaville廠區(qū)最早建立了Rituxan靜脈注射產(chǎn)線PCC1,。2007年為了應(yīng)對產(chǎn)能需求，投資3億美金新增產(chǎn)線PCC2,，2010年隨后由于市場需求問題并未啟動(dòng)新產(chǎn)線,。2017年，在Rituxan皮下注射劑型獲得批準(zhǔn)后，Genentech重新開啟PCC2產(chǎn)線,，Vacaville廠區(qū)產(chǎn)能將擴(kuò)大兩倍,，進(jìn)一步滿足市場需求。

▲ 全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能趨勢

從目前幾百萬升的產(chǎn)能分布來看,，大型藥廠和CMO企業(yè)總共占據(jù)全球30%以上的產(chǎn)能,。從2016年數(shù)據(jù)來看，羅氏仍然位列全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能之首,，達(dá)到67.3萬升,，Lonza作為CMO行業(yè)的老大，緊隨其后達(dá)到26.1萬升,，而生物技術(shù)巨頭Amgen基于不同的生物策略,，全面轉(zhuǎn)向更小規(guī)模的一次性技術(shù)，產(chǎn)能逐漸減少至第六,。BioProcess Technology Consultants公司預(yù)測,，2021年全球產(chǎn)能在大幅增長的同時(shí)，前十名排位也將發(fā)生改變,。羅氏仍然將位列全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能之首,，達(dá)到90.9萬升。而韓國CMO新銳三星制藥產(chǎn)能將達(dá)到36.2萬升,，位列第二,，筆者估計(jì)這一數(shù)據(jù)會繼續(xù)提高。目前,，三星制藥已經(jīng)和六個(gè)公司涉及九個(gè)品種簽訂了合作協(xié)議,，2016年收入達(dá)到2.63億美金,。同時(shí)還和15個(gè)公司涉及30多個(gè)品種正在進(jìn)行談判,，再加上截止到2017年其已經(jīng)分別有5個(gè)和2個(gè)生物類似藥分別被美國和歐盟批準(zhǔn)，其產(chǎn)能將不斷增加,，前段時(shí)間也傳出他們將韓國之外的其它地區(qū)建廠計(jì)劃,。

另外值得注意的是，大藥廠基于不同的研發(fā)策略其產(chǎn)能將發(fā)生有趣的變化,。Pfizer和Amgen基于青睞于更小更靈活的一次性工藝,，其總產(chǎn)能加不斷下降。而基于對抗體藥物的大力投入,，諾華在2021的產(chǎn)能可能會達(dá)到20.5萬升,，屆時(shí)可能會來到第十位。

▲ 全球哺乳動(dòng)物細(xì)胞產(chǎn)能前十位排名

面對國外抗體產(chǎn)能的不斷升級,，可以說目前國內(nèi)抗體藥物的產(chǎn)能才剛剛釋放,，目前國內(nèi)抗體藥物的總產(chǎn)能僅為10萬升左右，而且大部分都是近幾年才新增的，與國外仍有很大的差距,。值得注意的是,，面對近兩年快速增長的產(chǎn)能，多位同仁已經(jīng)開始為國內(nèi)可能的過剩產(chǎn)能表示但是擔(dān)心,。從以上全球的數(shù)據(jù)來看,，可以說單純從量上去擔(dān)憂國內(nèi)抗體藥物產(chǎn)能可以說是杞人憂天，我們需要謹(jǐn)防的是打著建立產(chǎn)線的幌子不干實(shí)際的事情,，騙錢騙土地的行為,。誠然，這些年產(chǎn)品沒出來,，產(chǎn)線建了一波又一波的事情在中國太多了,。但如前文所述，站在新形勢下來思量此問題,，任何行業(yè)作為追趕者,，通常都會歷經(jīng)看不上、看不懂和追不上的過程,，對于韓國鄰居,，我們已經(jīng)經(jīng)歷過這樣的過程。而對于我們,，在產(chǎn)能沒有上來之前,，是否清醒地有點(diǎn)過于驚人？

對于中國,，作為追趕者,，隨著MAH制度的逐漸落地，可以預(yù)見的是更多的企業(yè)將不會自己建產(chǎn)線,，更專注于產(chǎn)品的開發(fā),。而隨著醫(yī)保制度的不斷完善，基于市場準(zhǔn)入方面的考慮,，即便建設(shè)的產(chǎn)線也會更為分散更為靈巧,。但無論怎樣，國內(nèi)的產(chǎn)能是否需要更多一些的期待,？

對于一次性技術(shù),，從來不缺少批評聲和贊揚(yáng)聲。但不可否認(rèn)的是,，對于中國這樣的追趕者,，這兩年快速增長的本土抗體市場離不開快速一次性技術(shù)的支持，因此也有人戲稱中國的抗體藥物是建立在“塑料袋上的工藝”,。

一次性技術(shù)歷經(jīng)十多年發(fā)展,，雖然概念基本上被人所接受,，但對于其成本人們并不認(rèn)可。雖然近年來出現(xiàn)過各種計(jì)算的方式來比較一次性工藝和傳統(tǒng)工藝成本,，但數(shù)據(jù)總難以讓人信服,。人們總對又便宜又方便的技術(shù)的產(chǎn)生疑慮。但筆者認(rèn)為,，單純的比較一次性工藝和傳統(tǒng)工藝并不可行,。首先，即使是傳統(tǒng)工藝中也都包含有一次性技術(shù),，在成本計(jì)算的時(shí)候很難將其進(jìn)行分離,，即沒有絕對的一次性技術(shù)和傳統(tǒng)技術(shù)，我們所有的技術(shù)都是雜合型技術(shù),。其次單純把反應(yīng)器是否是一次性就片面地理解為是否是一次性工藝太過草率,，眾所周知抗體藥物接近60%的成本由下游純化組成。最后,，目前大部分?jǐn)?shù)據(jù)僅是基于模擬,，沒有企業(yè)僅為了證明兩者的差別而真實(shí)地建立兩條產(chǎn)線進(jìn)行對比。

▲ 雜合性工藝相對不銹鋼工藝的成本比較

筆者在此當(dāng)然不是回避某項(xiàng)技術(shù)的好壞,，只是任何技術(shù)在發(fā)展過程中都要經(jīng)歷階段,，一次性技術(shù)誠然如此。既然我們明白很難將單純的一次性技術(shù)和傳統(tǒng)技術(shù)分割開來,，那么遵照存在即合理的原則,，雜合型的技術(shù)將是目前更為經(jīng)濟(jì)的技術(shù)。當(dāng)然從上表數(shù)據(jù)來看,，相同總規(guī)模情況下,，雜合性的技術(shù)比不銹鋼的傳統(tǒng)技術(shù)單位成本更低，同時(shí)收回成本的時(shí)間更快,。

但對于一次性的技術(shù)和產(chǎn)能的關(guān)系,，如上文所敘，基于市場準(zhǔn)入的原因,，產(chǎn)能更為分散和靈巧,，而這點(diǎn)上,，一次性技術(shù)將具備天然的優(yōu)勢,，因此無論你是否看好這項(xiàng)技術(shù)，這項(xiàng)技術(shù)仍然在未來很好一段時(shí)間繼續(xù)增加其比重,。而抱著對科學(xué)發(fā)展的敬重感,，今天我們對一次性技術(shù)的部分詬病可能會在未來陸續(xù)得到解答。

對于連續(xù)式工藝,，其概念比一次性技術(shù)其實(shí)更早,，上世紀(jì)90年代灌流工藝基于其穩(wěn)定性一度認(rèn)為是未來生物制藥的主流技術(shù),，但由于其產(chǎn)量低和操作的復(fù)雜性，逐漸被補(bǔ)料分批式培養(yǎng)所替代,。而隨著一次性技術(shù)的興起,，其最大培養(yǎng)規(guī)模僅為2000L，人們總是或多或少的對其總產(chǎn)能產(chǎn)生憂慮,。好在這些年,，隨著細(xì)胞株構(gòu)建、細(xì)胞培養(yǎng)工藝和純化技術(shù)的不斷發(fā)展,，特別連續(xù)式工藝設(shè)備的不斷優(yōu)化,，讓這一技術(shù)重新回到人們眼球，勾起人們新一輪的討論,。

▲ goligumab和ustekimumab商業(yè)化的灌流工藝

在對傳統(tǒng)工藝和連續(xù)式工藝比較之前,，先看一看現(xiàn)實(shí)的灌流培養(yǎng)工藝。目前抗體藥物采用灌流工藝的并不多,，Centocor和Janssen一直偏愛此項(xiàng)技術(shù),，具體參照前文（工藝變更在路上：Remicade臨床開發(fā)及上市后工藝變更實(shí)例）。Janssen兩個(gè)重磅炸彈藥物goligumab和ustekimumab,，在愛爾蘭的科克工廠均采用的是ATF的灌流工藝,，上游每批次培養(yǎng)60天，一年消耗上百萬升培養(yǎng)基,。下游為每12天一個(gè)亞批次,，一年消耗上二十萬升緩沖液?；诠P者的估算該反應(yīng)器每年可以生產(chǎn)180 Kg單抗原液,，而基于這兩個(gè)藥物在2016年的銷售額來算，最大需求量各不超過 30 Kg,，可以說此灌流工藝遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過其產(chǎn)能,。可能是鑒于此方面的考慮,，2012年起Janssen宣告后續(xù)項(xiàng)目將不再采用灌流工藝,。

那是否意味著灌流工藝或者連續(xù)式工藝真的沒有前途了？

當(dāng)然不是,，如前文所述,，產(chǎn)能、一次性工藝和連續(xù)式工藝其實(shí)是相互聯(lián)系,，互為影響,。站在一定規(guī)模維度下，在一次性工藝具有一定的成本優(yōu)勢情況下,，再基于工藝單位體積表達(dá)量比較低的情況下（低于5 g/L),，灌流工藝或者連續(xù)式工藝的前景還是比較可觀的,。通常補(bǔ)料批次培養(yǎng)可以達(dá)到5-8 g/L情況下，再采用灌流工藝就很難降低其成本了,，因?yàn)槿缟衔恼f下游純化技術(shù)大部分的成本,，在上游產(chǎn)能繼續(xù)增加的情況下成本反而會上升。同時(shí)值得注意的是,，相對上游連續(xù)式工藝的快速發(fā)展,，下游工藝發(fā)展仍然比較緩慢，下游連續(xù)式工藝仍是工藝限制點(diǎn),。此外,，下游大部分都是單元操作，有很多工藝?yán)碚撋鲜呛茈y做成連續(xù)式的,。目前賽諾菲是連續(xù)式工藝的大力推動(dòng)者,，其之前基于小規(guī)模的數(shù)據(jù)模擬大規(guī)模下的情況，發(fā)現(xiàn)無論對于抗體還是其他藥物,，在固定投入和維護(hù)成本上,，連續(xù)式工藝都可以有效降低成本。

▲ 賽諾菲的連續(xù)式工藝

相比其他行業(yè),，醫(yī)藥行業(yè)基于法規(guī)的要求更為保守,，這也是很多行業(yè)已經(jīng)實(shí)現(xiàn)連續(xù)自動(dòng)化工藝了，而醫(yī)藥行業(yè)還是傳統(tǒng)的批次工藝的原因,。歐美藥廠基于這些法規(guī)的考慮,，以及領(lǐng)先者的姿態(tài)，求變的需求當(dāng)然會更少些,。站在追趕者的角度,，全球智能化制造發(fā)展的今天，要想彎道超車,，我們是否應(yīng)該以積極的心態(tài)擁抱連續(xù)式工藝（堅(jiān)持情懷和創(chuàng)新驅(qū)動(dòng)：復(fù)宏漢霖及復(fù)星凱特CEO訪問）,。如果對于連續(xù)式工藝工藝的應(yīng)用存在疑慮，目前至少部分工藝采用連續(xù)式工藝是可行的,。而同樣抱著對科學(xué)發(fā)展的敬重感,，連續(xù)式工藝在制藥行業(yè)的應(yīng)用或許勢不可擋。

在結(jié)束此文的時(shí)候,，面對此刻國內(nèi)火熱抗體藥物研發(fā)熱潮,，筆者想到13年前的一個(gè)瞬間。1994年12月17日晚上8點(diǎn),，被譽(yù)為“魔巖三杰”的竇唯,、張楚,、何勇以及作為嘉賓演出的唐朝樂隊(duì)所參加的《搖滾中國樂勢力》演唱會在香港紅磡體育館正式開演,，現(xiàn)場坐滿了來自世界各地的媒體和近萬名香港觀眾,。在此之前他們很少有機(jī)會親眼目睹來自北京的新音樂風(fēng)采，而在香港這個(gè)中國人的娛樂重鎮(zhèn)中,，紅磡體育館向來被視為偶像與巨星的舞臺,，人們在這里一向只為娛樂而來，在聲光舞影中求取一夜歡樂,。

紅磡體育館歷來嚴(yán)格的規(guī)定,，阻止不了上萬名決心要站起來的觀眾，他們用雙手和喉嚨舞動(dòng),、嘶吼,，他們用雙足頓地、跳躍,，連向來見慣演出場面的媒體和保安人員也陷入了激動(dòng)的情緒中,。這場長達(dá)三個(gè)半小時(shí)的演唱會，幾乎全程陷入了不可思議的狀態(tài),。在香港,，幾乎沒有一場演唱會像這樣瘋狂。因?yàn)槟鞘呛髞肀环Q為“中國搖滾樂最輝煌的一夜”,。而此那天之后,，隨著創(chuàng)作者和聽者的熱情逐漸遠(yuǎn)去，94年后中國內(nèi)陸再無搖滾音樂,。

回到今天國內(nèi)抗體藥物的追趕者位置上,，很遺憾我們?nèi)匀缓茈y將產(chǎn)能、一次性技術(shù),、連續(xù)式工藝和成本的關(guān)系徹底分離,。但無論基于怎樣的思考，抱著追趕者的謙虛感和對科學(xué)發(fā)展的敬重感,，我們都應(yīng)該努力向前,。

跨越理性主義，我們是否應(yīng)該明白：風(fēng)要刮起來,，是否先得有塵埃,？

參考文獻(xiàn)

1.Global Biomanufacturing Trends, Capacity, and Technology Drivers: Industry Biomanufacturing Capacity Overview

2.Monoclonal Antibody Manufacturing:Cost Benefits of Hybrid Disposable Systems

3.business impact of an integrated continuous biomanufacturingplatform for recombinant protein production

4.Current progress in innovative engineered antibodies