在短短不到一年的時間內(nèi),，美國FDA先后批準(zhǔn)了免疫聯(lián)合化療的3個肺癌的一線適應(yīng)癥,，打破了肺癌日久傳統(tǒng)的一線化療用藥體系。另外,，還有2項適應(yīng)癥已在審評中,，其中一個為小細(xì)胞肺癌，目測今年會有結(jié)果,。獲批的適應(yīng)癥都不要求PDL1表達(dá),，如下表可見，隨著多個新適應(yīng)癥獲批,，免疫聯(lián)合化療必將成為2019年全球晚期肺癌患者的主要一線治療及發(fā)展趨勢,。

當(dāng)然，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心（CDE）也緊跟上世界的腳步,，已經(jīng)在審評PD1+化療的2個一線治療適應(yīng)癥,，小道消息稱有望馬上在春節(jié)后獲批。肺癌治療的最強(qiáng)組合,，國內(nèi)自然不會放過,。

其實，最新的NCCN指南也已經(jīng)在獲批前就推薦免疫聯(lián)合化療作為晚期肺癌的一線治療,。無論是小細(xì)胞或非小細(xì)胞肺癌,，PD1+化療都是一線治療優(yōu)先推薦。

（1） 無使用帕博利珠單抗或阿特珠單抗禁忌癥的腺癌,、大細(xì)胞癌,、病理類型不確定的非小細(xì)胞肺癌患者：將「（順鉑或卡鉑）+培美曲塞+帕博利珠單抗」列為首選方案。

（2）對于無使用帕博利珠單抗禁忌癥的肺鱗狀細(xì)胞癌患者,，將「帕博利珠單抗+卡鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」列為首選方案,。新增了「帕博利珠單抗+順鉑+（紫杉醇或白蛋白紫杉醇）」作為一個治療選擇。

（3）將「阿特珠單抗+卡鉑+依托泊苷」,、序貫阿特珠單抗列為廣泛期小細(xì)胞肺癌的首選方案,。

以上的種種獲批適應(yīng)癥及指南推薦都來源于充足的臨床數(shù)據(jù)。近年來多個III期試驗都爆出了免疫+化療一線治療的優(yōu)勢,。下表為免疫聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC的III期試驗,。可以看出無論是PD1/PDL1單抗,，免疫聯(lián)合化療一線治療的各方面獲益都優(yōu)于化療,，安全性稍差,，但尚可控。

小細(xì)胞方面,，IMPOWER133試驗對比了Tecentriq（阿特珠單抗,，atezolizumab）聯(lián)合依托泊苷+卡鉑（EP），與EP的一線療效,。結(jié)果顯示,，聯(lián)合組的中位OS延長了2個月（12.3m vs 10.3m）。1年OS率為atezolizumab組51.7%,，對照組38.2%,。atezolizumab組的中位PFS延長了0.9m（5.2m vs 4.3m）。

毫無疑問,，PD1+化療是目前晚期肺癌一線治療的最佳方案,，其長期療效及安全性都經(jīng)得起考驗。2019年,，臨床醫(yī)生及患者用藥策略也將往聯(lián)合治療發(fā)展,，以提高獲益。

隨著K藥（Keytruda）及O藥（Opdivo）的上市,，國產(chǎn)PD1也不甘示弱，短時間內(nèi)君實PD1及信達(dá)PD1先后上市,，并且公布價格比進(jìn)口K藥O藥便宜數(shù)倍,。

另外，就在前兩周O藥也公布了肺癌“6+7”援助計劃,，優(yōu)惠后價格降了一倍,。

注：價格計算不包括援助計劃。

緊隨著,，還有兩家國產(chǎn)PD1的上市受理,，有望近期獲批。

隨著多個國產(chǎn)PD1的上市以及各種援助計劃的公布,，免疫治療不再是個高不可攀的夢,。2019年，相信不久后,，必將迎來人人都用得起PD1的時代,。

2018WCLC上公布的PACIFIC研究隨訪結(jié)果顯示，III期不可切除NSCLC患者同步放化療之后加用Durvalumab維持治療可提高患者PFS（17.2m vs 5.6m）及OS,，目前中位生存期未達(dá)到,。NCCN指南也推薦Durvalumab作為同步放化療后的維持治療，推薦力度從2A升為1級,。免疫作為低毒長效的維持治療方式將成為未來發(fā)展的趨勢,。

試驗共入組21名I-IIIA期（早期,、中期）的非小細(xì)胞肺癌,，62%是腺癌，81%均為II-IIIA期患者,。在手術(shù)前先接受1-2次PD-1（opdivo）治療,，然后在第二次治療4周內(nèi)安排手術(shù)。

試驗結(jié)論：

①術(shù)前PD-1抗體的使用,，不會導(dǎo)致手術(shù)時間被拖延：21位患者,，20位患者是在接受了2次PD-1后按計劃完成了手術(shù)；1位患者由于出現(xiàn)了3級的免疫性肺炎,，提前安排了手術(shù),，手術(shù)過程順利。從第二針O藥打完,，到手術(shù)的時間是18天,，完全在計劃內(nèi)（4周）。

②21位患者,，在接受O藥治療前后（尚未接受手術(shù)前）,，拍了兩次片子。結(jié)果提示：2名患者腫瘤明顯縮小,、18名患者腫瘤穩(wěn)定,、1名患者腫瘤進(jìn)展，術(shù)前用1-2次PD-1,，疾病控制率是96%,！此試驗為術(shù)前使用PD1帶來了臨床指導(dǎo)。

小結(jié)：目前還有PEARLS及ANVIL等多個免疫新輔助/術(shù)后鞏固試驗在進(jìn)行,，免疫治療已從多方面嘗試攻克肺癌,，發(fā)揮其優(yōu)勢，大家可拭目以待,。

新的一年,，眾多試驗階段靶向藥也將會獲批進(jìn)入臨床使用，而一些國外獲批的靶藥如勞拉替尼,、布加替尼,、TDM1等也有望在國內(nèi)上市,。再加上一些醫(yī)保政策的實施將使廣大民眾有機(jī)會用到好藥（如奧希替尼等）。靶向治療可期待的展望枚不勝數(shù),。

艾維替尼（Avitinib,，AC0010）是由艾森生物自主研發(fā)的國內(nèi)首個第三代EGFR靶藥，其作用如同奧希替尼（AZD9291）,，對EGFR常見敏感突變（19del/L858R）及T790M都有抗癌活性,。該藥的1期試驗共納入52例既往經(jīng)過EGFR靶藥治療進(jìn)展的患者，二線使用艾維替尼治療,，其中87%（45例）為T790M陽性,。結(jié)果顯示，患者的總體客觀有效率（ORR）為36.5%,，疾病控制率（DCR）為75%,。亞組分析，T790M突變的患者有效率明顯更高（42.2% vs 0%）,。無進(jìn)展生存期（PFS）的估計范圍為14.0至35.6周,。

2018年8月9日，CDE公示了第三十一批擬納入優(yōu)先審評程序藥品注冊申請的名單,，其中備受關(guān)注的首個國產(chǎn)三代EGFR TKI-艾維替尼赫然在列,，有望近期獲批，造福民生,！具體審評信息如下：

達(dá)克替尼（Dacomitinib）是美國制藥巨頭輝瑞公司研發(fā)的第二代 EGFR 基因突變肺癌靶向藥物,。2018 年 5 月 21 日獲得 CDE 承辦受理，并獲優(yōu)先審評資格,。2018年ARCHER 1050披露的研究數(shù)據(jù)顯示,，達(dá)克替尼和吉非替尼的客觀緩解率相似，分別75%和72%,。接受達(dá)克替尼治療患者的無進(jìn)展生存期為14.7個月,，持續(xù)反應(yīng)時間為14.8個月，完勝吉非替尼治療患者的9.2個月及8.3個月,。與接受吉非替尼治療的患者相比,，達(dá)克替尼組患者的總生存期得到了顯著提高，為34.1個月 vs. 26.8個月,；30個月的總生存率為56.2% vs. 46.3%,。達(dá)克替尼目前處于「在審評審批中」?fàn)顟B(tài),，預(yù)計在 2019 年第二季度獲批。

鹽酸恩莎替尼（X-396）是貝達(dá)藥業(yè)和控股子公司 Xcovery共同開發(fā)的高選擇性第2代ALK抑制劑，擬開發(fā)用于ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者,。2018年12月27日,，恩莎替尼用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的上市申請獲得NMPA受理（受理號：CXHS1800044、CXHS1800045,、CXHS1800046）,。根據(jù)貝達(dá)藥業(yè)公布的數(shù)據(jù)，鹽酸恩莎替尼對克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者有良好的療效和安全性,。療效性方面,，獨立評審委員會（IRC）評估的整體ORR為48.7%，疾病控制率為87.8%,；顱內(nèi)ORR為66.7%,，顱內(nèi)病灶控制率達(dá)92.8%，整體療效和顱內(nèi)療效均達(dá)到預(yù)期指標(biāo),。恩莎替尼有望成為第一個上市的國產(chǎn)ALK靶向肺癌新藥,。

達(dá)拉非尼和曲美替尼分別針對BRAF和MEK1/2的抑制劑,，它們通常存在于非小細(xì)胞肺癌和黑色素瘤等癌種中。當(dāng)二者一起使用時,，其在治療BRAF V600E突變的效果優(yōu)于單藥治療,。一項II期研究分析57名IV期 BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌病人，受試者均接受過至少一線化療,。所有病人接受口服達(dá)拉非尼聯(lián)合口服曲美替尼,。 研究顯示，截止最終隨訪日期,，ORR為63.2%,，其中2名患者達(dá)到CR，34名患者達(dá)到PR,。中位PFS為9.7個月,。

2017年6月22日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼用于BRAF V600E突變的非小細(xì)胞肺癌患者,。2019年1月7日,，CDE已受理諾華“達(dá)拉非尼”和“曲美替尼”的上市申請。

奧希替尼（泰瑞沙,，AZD9291）作為二線用藥（1代靶藥耐藥后T790M陽性可用）迅速獲得全球及中國的上市審批,。但是，F(xiàn)LAURA試驗的公布,，又再次引起世界腫瘤專家對奧希替尼的重新審視,。研究頭對頭比較了EGFR陽性患者一線使用一代EGFR-TKI（易瑞沙/特羅凱），或使用三代EGFR-TKI奧希替尼的療效差異,。結(jié)果顯示：奧希替尼組無進(jìn)展生存期（PFS）高達(dá)18.9個月,，而對照組只有10.2個月，奧希替尼幾乎翻倍,！腦轉(zhuǎn)移方面繼續(xù)發(fā)揮優(yōu)勢,，奧希替尼組的PFS高達(dá)15.2個月，而對照組只有9.6個月,，展現(xiàn)出強(qiáng)大的入腦能力,。有效率更是高達(dá)80%以上，疾病控制率為97%,！

如此令人振奮的數(shù)據(jù),，也促使美國2019肺癌臨床用藥指南（NCCN指南）將奧希替尼作為EGFR陽性肺癌患者的一線用藥，且優(yōu)于其他靶向藥物選擇,，給予了“preferred”首選的推薦,。

值得注意的是，真實世界中,，EGFR突變的患者在后線治療用到奧希替尼的幾率只有6-25%左右,，占比非常少。體質(zhì)的下降,，治療中各種因素引發(fā)的惡性事件,，經(jīng)濟(jì)條件匱乏，未能檢測出T790M突變等因素都導(dǎo)致現(xiàn)實情況下能在一代耐藥后順利序貫三代的患者大大減少,。因此,，對于EGFR突變的肺癌患者朋友們來說，小編還是建議積極使用療效最佳的藥物,，控制好病情,，保存住體質(zhì),，獲得更長的生存期,，并享受更高的生活質(zhì)量。

與其他EGFR-TKI靶向藥相比,，奧希替尼穿透血腦屏障的能力更強(qiáng)，入腦濃度更高,。在AURA3試驗中,，使用奧希替尼的顱內(nèi)客觀有效率（ORR）明顯優(yōu)于化療,，分別為 70% vs 31% ，較化療提高了1倍多,！無進(jìn)展生存期（PFS）方面,，在所有腦轉(zhuǎn)移的人群中，奧希替尼組的中位PFS比化療（培美曲賽+鉑類）組延長了4.3個月（8.5m vs 4.2m）,。另外,，在116例腦轉(zhuǎn)移患者中，接受奧希替尼治療組的CNS進(jìn)展發(fā)生率為15%,，低于化療組的24%,，且CNS新發(fā)病灶數(shù)更少（11% vs 22%）。

在III期FLAURA試驗的CNS轉(zhuǎn)移患者中,，奧希替尼一線的中位PFS明顯優(yōu)于1代靶向藥,，分別為15.2m vs 9.6m，一線控制腦轉(zhuǎn)移能力依然強(qiáng)悍,。在所有556例患者中,，出現(xiàn)CNS轉(zhuǎn)移進(jìn)展（包括新發(fā)及已知腦轉(zhuǎn)移）的發(fā)生率分別為奧希替尼組6%（17例）及1代靶向藥組15%（42例），治療過程中奧希替尼組出現(xiàn)腦進(jìn)展的患者明顯更少,。另外,，在治療過程中兩組分別新出現(xiàn)3%（奧希替尼組）及7%（1代靶向藥組）的腦轉(zhuǎn)移患者，同樣印證了奧希替尼強(qiáng)勁的預(yù)防腦轉(zhuǎn)的能力,。

對于難治的軟腦膜轉(zhuǎn)移,，BLOOM研究證明經(jīng)過多線治療失敗的患者（不依賴于T790M突變情況），160mg的奧希替尼對于軟腦膜病灶的控制有效且安全,。也因此,，在目前的肺癌NCCN指南中，積極推薦奧希替尼作為軟腦膜進(jìn)展的治療方式之一,，無論有無T790M突變都可用,。

奧希替尼對腦/軟腦膜轉(zhuǎn)移的療效確切，并且可起到防腦轉(zhuǎn)于先的作用,，無論是初治或經(jīng)治（合并T790M）,，奧希替尼都是這類患者的首選方案。

一年來,，國內(nèi)外多個ALK二代、三代靶藥上市,，給克唑替尼耐藥后患者帶來希望,。2019年，盼望二代靶藥布加替尼及三代王牌藥勞拉替尼能在國內(nèi)上市，造福ALK突變患者,。

18年11月2號,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)勞拉替尼（lorlatinib）上市,，用于治療ALK陽性（克唑替尼治療后進(jìn)展/其他至少一種ALK-TKI治療后進(jìn)展，或艾樂替尼/色瑞替尼一線治療后進(jìn)展）NSCLC患者,。Ⅱ期試驗結(jié)果顯示,，對于初治的ALK陽性的NSCLC患者，ORR達(dá)到90%,，DCR到97%,；≥二線治療的ORR達(dá)69%；甚至3-5線治療的ORR依然達(dá)到39%,，療效驚人,。無論既往用過幾種靶藥，包括化療,，勞拉替尼始終能夠作為ALK耐藥最終保底的藥物,。勞拉替尼也在各線治療展示強(qiáng)勁的爐內(nèi)控制力。最新的NCCN指南將勞拉替尼列為三線保底治療推薦,。

2018年8月,，ALK二代藥艾樂替尼（Alectinib）已在中國重磅上市,。最新NCCN指南中優(yōu)先推薦艾樂替尼作為ALK+的一線治療用藥。該推薦基于ALEX研究,，艾樂替尼一線治療的PFS達(dá)25m（比克唑替尼延長近一倍）,，ORR為76%。

作為二線用藥,，在NP28673（中位PFS為8.9m）及NP28761（中位PFS為8.1m）研究中,，總體ORR達(dá)到42.6%，DCR達(dá)到85.3%,。

二代ALK-TKI布加替尼的ATLA-1L試驗結(jié)果成功驚艷眾人,，與克唑替尼頭對頭對比中的中位PFS有明顯優(yōu)勢（未達(dá)到 vs 9.8m）,，在腦轉(zhuǎn)移ORR方面也同樣完勝克唑（78% vs 29%）。最新NCCN指南也將布加替尼添加到初治ALK+的一線治療中,。

在3個二代TKIs對比方面,，ALTA研究中布加替尼的ORR為54%，優(yōu)于艾樂替尼（ORR為50%）和色瑞替尼（ORR為36%）,；mPFS為12.9個月,。

Ib/II期試驗納入EGFR靶向耐藥后出現(xiàn)MET陽性的患者,，使用INC280+吉非替尼治療的總體有效率為29%。另一項II期試驗,，用INC280治療MET14跳躍突變的NSCLC患者,，既往經(jīng)過治療的患者ORR為39.1%，初治患者可達(dá)到72%,。

一項II期試驗納入了EGFR及MET陽性（T790M陰性）NSCLC患者,，發(fā)現(xiàn)Tepotinib+吉非替尼治療MET IHC3+的ORR為68.4%，化療只有33.3%,；MET擴(kuò)增的ORR為66.7%,，化療為42.9%。兩種靶向藥聯(lián)用療效比化療明顯更好,，給臨床提供了EGFR-TKI耐藥后無T790M突變的治療借鑒,。

T-DM1這款新型偶聯(lián)物,，除了在乳腺癌有相當(dāng)不錯的療效外,，在II期basket研究中，對于HER2陽性晚期肺癌患者（既往治療線數(shù)不限）的有效率達(dá)到44%,，PFS達(dá)5個月,。

I/II期試驗納入患者的既往治療線數(shù)不限,，結(jié)果NSCLC患者的ORR達(dá)到77%?；诖私Y(jié)果,，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥突破性療法認(rèn)定。

EMRGING試驗對比了厄洛替尼及化療（吉西他濱+順鉑）用于IIIA-N2期NSCLC新輔助/輔助治療的療效,。結(jié)果發(fā)現(xiàn),，厄洛替尼新輔助治療提高了ORR，分別為54.1% 和34.3%（p=0.092），PFS延長（HR=0.42）,，提高了淋巴結(jié)降期率（10.8% vs 2.9%）,，安全性與既往報道一致。

吳一龍教授領(lǐng)銜的ADJUVANT研究針對EGFR突變的可切除的Ⅱ~ⅢA期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者探討術(shù)后靶向輔助治療的療效。結(jié)果顯示,，吉非替尼組和標(biāo)準(zhǔn)化療組患者的無復(fù)發(fā)生存期分別為28.7個月和18個月,，嚴(yán)重不良反應(yīng)事件(≥3級)發(fā)生率分別為12.3%和48.3%(P <0.001)。該項研究也讓肺癌學(xué)者們再次考慮術(shù)后靶藥輔助治療的可行性,。

SELECT研究結(jié)果顯示,，厄洛替尼作為術(shù)后輔助治療的2年無病生存率為88%，其中I期患者為96%,，II期患者為78%,，III期患者為91%，中位無病生存期（DFS）和總生存期（OS）未達(dá)到,，五年無病生存率為56%,，五年總生存率為86%。

2019年,，新的一年,，多個CDE受理的免疫及靶向藥都即將上市，國內(nèi)晚期肺癌患者有更多好藥可用,。并且靶向免疫也嘗試從多方面挑戰(zhàn)肺癌,。更多的贈藥政策也即將推出，大家共期待,。