轉(zhuǎn)自《國際糖尿病》原標(biāo)題:循證為先,，防治糖尿病合并心血管疾病的關(guān)鍵

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臨床中,，2型糖尿病（T2DM）常常合并心血管疾病（CVD）,，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的控制和合并癥的管理是T2DM患者治療的重中之重,。3月21日，在GLP-1學(xué)術(shù)前沿云峰會(huì)上,，2019 ESC/EASD《糖尿病,、糖尿病前期和心血管疾病指南》工作組聯(lián)合主席，英國利茲大學(xué)的Peter J. Grant教授從糖尿病合并CVD的病理生理機(jī)制入手,，回顧新型降糖藥物心血管結(jié)局研究（CVOT）證據(jù),、概覽國際主要權(quán)威指南推薦，詳細(xì)闡述并充分肯定了以利拉魯肽為代表的GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）在糖尿病和CVD防治中的關(guān)鍵作用,。

Peter J. Grant教授 英國利茲大學(xué)

剖析本質(zhì)：揭秘T2DM合并CVD之原因

隨著人們對T2DM認(rèn)識的不斷深入，T2DM防治理念也在不斷發(fā)生著變革,，其管理從單純的血糖控制逐漸向多因素干預(yù)發(fā)生轉(zhuǎn)變,。

早在糖尿病前期，患者就已經(jīng)存在胰島素抵抗,，大血管并發(fā)癥的發(fā)病過程就已經(jīng)被啟動(dòng)[1],。作為一種炎性動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成綜合征，胰島素抵抗可通過高血壓,、高胰島素血癥,、激活促凝機(jī)制等多個(gè)環(huán)節(jié)增加CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對行動(dòng)脈粥樣硬化斑塊旋切術(shù)標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn),，與非糖尿病患者相比,，T2DM患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中脂質(zhì)面積更大、巨噬細(xì)胞浸潤更多,，且常存在更多血栓[2],。隨著研究證據(jù)積累和認(rèn)識的逐漸深入，目前認(rèn)為胰島素抵抗,、炎癥,、高血糖、高血壓,、血脂紊亂等多重危險(xiǎn)因素共存是T2DM患者發(fā)生CVD的重要機(jī)制（圖1）[3,4],。

圖1. T2DM患者CV風(fēng)險(xiǎn)增加的主要原因

精研對策：GLP-RA助力T2DM患者CVD防治之路

對于T2DM患者而言,，如何才能有效降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),？從UDGP研究結(jié)果來看，單純依靠血糖控制希望是非常渺茫的,。與飲食控制相比,，無論是胰島素還是其他降糖藥物均未能更有效地預(yù)防CV并發(fā)癥[5],。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者采用傳統(tǒng)治療方法的預(yù)后均更差,，殘余CV風(fēng)險(xiǎn)仍然存在,。Steno-2研究顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比,，多重危險(xiǎn)因素綜合管理可顯著改善T2DM患者的CV結(jié)局[6],。因此，我們亟需探尋降低T2DM患者CV風(fēng)險(xiǎn)的新方法,、新手段,。基于近年來開展的多項(xiàng)新型降糖藥物大型CVOT結(jié)果,，GLP-1RA逐漸走進(jìn)人們的視野,，成為T2DM患者CVD防治的重要有生力量。

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新希望：腸促胰素藥物GLP-1RA開啟T2DM治療新篇章

早在上世紀(jì)80年代末,，人們就發(fā)現(xiàn)腸促胰素效應(yīng),。經(jīng)過深入研究發(fā)現(xiàn)，小腸L細(xì)胞釋放的肽類激素GLP-1可直接作用于胰腺,、大腦,、胃腸道產(chǎn)生促進(jìn)胰島素分泌、減少胰高糖素分泌,、促進(jìn)β增殖,、減少β細(xì)胞凋亡、抑制食欲,、增加胃排空等作用,，繼而產(chǎn)生降糖、減重,、調(diào)脂,、降壓等效果[7-9]?；谀c促胰素效應(yīng)研發(fā)的代表藥物GLP-1RA為T2DM治療提供了新的解決方案,，有望突破CVD防治的瓶頸,。

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看證據(jù)：CVOT有實(shí)錘,，GLP-1RA CV獲益顯著

近年來先后完成的多項(xiàng)GLP-1RA相關(guān)CVOT研究如ELIXA、LEADER,、EXSCEL,、SUSTAIN-6、PIONEER 6,、REWIND等結(jié)果顯示,，GLP-1RA可為T2DM患者帶來CV結(jié)局獲益[10-16],。縱覽上述多項(xiàng)CVOT結(jié)果可見,，不同的GLP-1RA的CV獲益有所差異,。值得強(qiáng)調(diào)的是，利拉魯肽是目前唯一可以同時(shí)顯著降低3點(diǎn)MACE,、 心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1RA,。

LEADER研究顯示，與安慰劑相比,，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上利拉魯肽可使3點(diǎn)MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低13%（HR=0.87,，95%CI：0.78~0.97，有效性檢驗(yàn)P=0.01）,，可顯著降低心肌梗死發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.86,，95%CI：0.73~1.00；P=0.046）,，可顯著減少心血管死亡（HR=0.78,，95%CI：0.66~0.93；P=0.007）及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.85,，95%CI：0.74~0.97,；P=0.02）（圖2）[11]。

圖2. 利拉魯肽顯著降低T2DM患者3點(diǎn)MACE和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

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析機(jī)制：GLP-1RA（如利拉魯肽）改善多重CV危險(xiǎn)因素,，效果顯著

一方面，利拉魯肽可通過降糖,、減重,、降壓、降脂（小幅但顯著降低LDL-C ,、TC,、TG，并增加HDL-C）改善多種CV危險(xiǎn)因素[11],。另一方面利拉魯肽還可通過特殊機(jī)制如降低炎性因子水平,、改善氧化應(yīng)激及增加膠原蛋白含量，增加斑塊穩(wěn)定性[17],。

指南推薦：GLP-RA成為T2DM患者CVD防治的關(guān)鍵藥物

權(quán)威指南是指導(dǎo)臨床實(shí)踐的指南針,，循證證據(jù)是指南更新的重要依據(jù)。鑒于最近CVOT證據(jù)顯示GLP-1RA等新型降糖藥物具有CV獲益以及腎臟保護(hù)作用,，各大國際臨床指南及共識針對糖尿病,、心血管疾病/心衰及糖尿病腎病的防治進(jìn)行了相應(yīng)的更新，用于指導(dǎo)臨床實(shí)踐,。這些循證指南的制定及實(shí)施無疑為T2DM患者CV并發(fā)癥防治,、改善疾病預(yù)后指明了方向,。

縱覽這些指南/共識可見，GLP-1RA的CV獲益被日漸認(rèn)可,，在糖尿病患者CVD防治中的應(yīng)用地位不斷夯實(shí),。其中，近期發(fā)布的2020 ADA指南明確推薦對于確診動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）及ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)T2DM患者,，優(yōu)先推薦使用有明確CV獲益的GLP-1RA（如利拉魯肽），強(qiáng)調(diào)其使用不再受HbA1c基線或達(dá)標(biāo)情況的限制[18],。2019 ADA-EASD 共識報(bào)告也推薦已證實(shí)CV益處的降糖藥GLP-1RA（如利拉魯肽）作為二甲雙胍之后的優(yōu)選聯(lián)合方案,，且不需考慮個(gè)體化HbA1c目標(biāo)）[19]。

2019 ACC/AHA心血管疾病預(yù)防指南建議,，可以考慮使用已證實(shí)CV獲益的GLP-1RA用于T2DM治療和CVD一級預(yù)防,。若T2DM患者經(jīng)生活方式干預(yù)及二甲雙胍治療后血糖控制仍不達(dá)標(biāo)，且合并其他CV危險(xiǎn)因素,，可以考慮加用 GLP-1 RA（如利拉魯肽）等藥物以加強(qiáng)血糖控制并減少CVD風(fēng)險(xiǎn)[20],。

2019 ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南推薦GLP-RA（如利拉魯肽等）用于T2DM合并CVD或具有極高/高CV風(fēng)險(xiǎn)的患者以減少CV事件（IA推薦）,；同時(shí),，單獨(dú)推薦已證實(shí)具有CV獲益的GLP-1RA（如利拉魯肽）用于T2DM合并CVD或極高/高CV風(fēng)險(xiǎn)的患者，以減少死亡的風(fēng)險(xiǎn)（IB推薦）[21],。值得關(guān)注的是,，該指南更是領(lǐng)先一步， 推薦GLP-1RA作為T2DM合并ASCVD或高/極高危CVD風(fēng)險(xiǎn)的新診斷初治患者的一線治療方案[21],。

結(jié)語

糖尿病合并心血管疾病以多種異常動(dòng)脈粥樣硬化機(jī)制為特征,，危害十分嚴(yán)重。以GLP-1RA為代表的新型降糖藥物可改善血糖,，體重,，血壓，脂質(zhì)和炎癥過程,，從多角度,、多環(huán)節(jié)干預(yù)糖尿病患者心血管疾病發(fā)生及發(fā)展過程。大型CVOT研究結(jié)果顯示,，多種GLP-1RA可有效降低心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn),。因此多部權(quán)威國際指南/共識推薦GLP-1RA用于T2DM患者CVD的一級和二級預(yù)防。利拉魯肽作為唯一兼具降低心血管死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的GLP-1RA更是優(yōu)勢明顯,，有望在未來T2DM患者的心血管疾病治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用,。

參考文獻(xiàn)略