硝酸酯類藥物應(yīng)用于臨床已經(jīng)有 100 多年的歷史,，直至目前仍是心血管疾病領(lǐng)域最為常用的藥物之一。該類藥物起效快,、療效確切,、經(jīng)濟(jì)方便、治療范圍廣,，在各種新型藥物不斷涌現(xiàn)的今天,，仍然在心血管疾病用藥中占據(jù)著重要的地位。

但目前硝酸酯類藥物在臨床使用時(shí)仍存在很多的誤區(qū),，如藥品種類的甄別,、劑型的選擇、適應(yīng)證的把握等,。2017 年 10 月 13 日，在第二十八屆長(zhǎng)城國(guó)際心血管病學(xué)會(huì)議上,，來自北京同仁醫(yī)院心臟中心的王吉云教授,，與到場(chǎng)的臨床醫(yī)生分享了如何《科學(xué)使用硝酸酯類藥物》。

圖 1  北京同仁醫(yī)院心臟中心 王吉云教授

1. 臨床治療三大適應(yīng)證

（1）冠狀動(dòng)脈性心臟病

• 急性冠脈綜合征

  控制心肌缺血,，或控制合并存在的高血壓,、心力衰竭，需持續(xù)靜脈應(yīng)用硝酸酯,；下壁,、右室心肌梗死時(shí)慎用硝酸酯。

• 慢性穩(wěn)定性心絞痛

• 無癥狀性心肌缺血

  易被忽視,，需要臨床醫(yī)生加強(qiáng)關(guān)注和重視,，早期及時(shí)干預(yù)以改善預(yù)后。

• 在 CABG 和冠脈造影 PCI 手術(shù)中的應(yīng)用

  CABG 圍術(shù)期易發(fā)生心肌缺血及高血壓,，可使用靜脈硝酸酯控制高血壓,，緩解心肌缺血；

  PCI 中冠狀動(dòng)脈注射硝酸酯：緩解術(shù)中的冠狀動(dòng)脈痙攣,、緩解心肌缺血,、鑒別冠狀動(dòng)脈狹窄的性質(zhì)。

（2）心力衰竭

• 急性心力衰竭

  心衰時(shí)靜脈使用硝酸酯注意事項(xiàng)：

  硝普鈉易引起「竊血現(xiàn)象」不宜用于冠心病,、肝腎功能不全的心衰患者,，可用于高血壓伴心衰的患者,；

  慎用硝酸酯：嚴(yán)重二尖瓣狹窄、肥厚梗阻性心肌病,、限制性心肌病,、心包填塞等心室充盈受限的疾病、中度主動(dòng)脈瓣狹窄及右心衰為主的心衰發(fā)作,。

• 慢性心力衰竭

  β受體阻滯劑,、ACEI/ARB 及利尿劑等標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯,；

  硝酸酯可顯著改善冠心病合并心力衰竭時(shí)反復(fù)發(fā)作的心肌缺血,。

（3）高血壓危象和圍手術(shù)期高血壓

2. 權(quán)威指南推薦

• 2006 ESC 穩(wěn)定性心絞痛診療指南——β受體阻滯劑不能耐受或者療效較差時(shí)，嘗試 CCB 或長(zhǎng)效硝酸酯（I）,；

• 2013 ESC 穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病管理指南——穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病藥物治療：長(zhǎng)效硝酸酯（II,，a）；

• 2006 AHA/ACC 慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南——長(zhǎng)效硝酸酯制劑用于減低心絞痛發(fā)作的頻率和程度,，并可增加運(yùn)動(dòng)耐量,；

• 2016/2012 ESC 急慢性心衰指南——口服長(zhǎng)效硝酸酯類藥物可聯(lián)合β受體阻滯劑等用于心絞痛持續(xù)發(fā)作的治療（II，a）,；

• 2014 CCS 穩(wěn)定性缺血性心臟病診斷和管理指南——當(dāng)患者不能耐受或禁忌β受體阻滯劑和/或長(zhǎng)效 CCB 時(shí),，或經(jīng)過上述藥物充分治療癥狀控制不滿意時(shí)，建議加用長(zhǎng)效硝酸酯類藥物,。

1. 細(xì)胞作用機(jī)制

硝酸酯類藥物是重要的 NO 外源性供體,。正常內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生 NO，當(dāng)內(nèi)皮損傷失去完整性時(shí),，無法產(chǎn)生充足的 NO,，從而引起血管痙攣、狹窄,，故而需要硝酸酯類藥物外源性補(bǔ)充 NO,。

圖 2  硝酸酯類藥物的細(xì)胞作用機(jī)制

2. 劑量-血管效應(yīng)關(guān)系

硝酸酯類藥物的舒張血管作用具有劑量依賴性。

（1）小劑量：擴(kuò)張大的容量血管（靜脈）,，LVEDP 下降

回心血量下降,、心室容積下降、左心室灌注壓和收縮壓下降,、心室壁張力下降（心肌耗氧量的決定因素）,、心肌前負(fù)荷下降。

（2）中劑量：擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈,，增加缺血區(qū)血液灌注

心肌缺血區(qū)小動(dòng)脈因代謝產(chǎn)物堆積而極度擴(kuò)張,，心外膜下的冠脈擴(kuò)張后有利于血液向缺血區(qū)的流動(dòng)，增加灌注與供氧,。

擴(kuò)張側(cè)枝血管,，有利于血液經(jīng)側(cè)枝更多地分流至缺血區(qū),。

圖 3  中等劑量硝酸酯改善心肌缺血區(qū)血液灌注

（3）大劑量：阻力小動(dòng)脈擴(kuò)張，血壓下降

心臟后負(fù)荷下降,、心肌氧需求量進(jìn)一步下降,。

3. 抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

圖 4  硝酸酯的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用

4. 抗栓作用

NO 抗血小板聚集和抗血栓形成的機(jī)制與其擴(kuò)血管作用相似，主要激活血小板的 sGC,，催化 cGMP 增加,，改變纖維蛋白原與血小板表面結(jié)合。

圖 5  硝酸酯的抗栓作用機(jī)制

• 硝酸甘油（NTG）：三硝基化合物,，口服生物利用度極低,，僅用于舌下含服、透皮貼劑,、噴霧制劑和靜脈注射,。
  

• 二硝酸異山梨酯（ISDN）：最佳給藥途徑為靜脈注射，口服生物利用度很低,，不推薦口服使用,。

• 單硝酸異山梨酯（ISMN）：最佳給藥途徑為口服，口服與靜脈注射的生物利用度均為 100%,，且口服起效時(shí)間快于靜脈注射,，故 5-單硝酸異山梨酯的靜脈注射劑為不合理劑型。

• 亞硝酸異戊酯,、戊四硝酯：現(xiàn)已很少使用,。

表 1 不同硝酸酯類藥物的代謝特點(diǎn)

是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動(dòng)力學(xué)和抗缺血效應(yīng)迅速減弱乃至消失的現(xiàn)象。出現(xiàn)耐受后,，輕者必須增加劑量,，重者即使增加用量也無法達(dá)到滿意療效,。

1. 口服硝酸酯的患者出現(xiàn)下列情況時(shí),，可能已經(jīng)發(fā)生耐藥：

• 盡管病人遵從治療，但硝酸酯的劑量仍需要增加,；

• 病人再三請(qǐng)求效果更好或藥力更強(qiáng)的硝酸酯治療,；

• 運(yùn)動(dòng)耐量降低能顯示出其失敗。

2. 預(yù)防,、減少耐藥的方法：留足「空白窗」

（1）偏心給藥：

• ISDN 普通片（作用時(shí)間 4～5 h）：10～40 mg tid 或 qid

• 5-ISMN 普通片（t_1/2 = 5 h）：20～40 mg bid

（2）偏心釋放制劑：一天一次緩釋長(zhǎng)效 ISMN

• 起效迅速（0.5～1 h）,；

• 峰濃度持續(xù) 4～6 h，有效濃度維持 12～14 h,，有效覆蓋心絞痛高發(fā)時(shí)段,；

• 低于治療濃度時(shí)間 10～12 h，有效避免耐藥性,；

• 谷濃度非零狀態(tài),，有效避免反跳性心絞痛,；

• 可以掰開服用，劑量調(diào)整更方便,；

• 血漿濃度不受食物的影響,。

硝酸酯類藥物最常見的不良反應(yīng)為頭痛，發(fā)生率約 20%～30%,，與劑量有關(guān),，多為輕到中度，長(zhǎng)期使用（5～7 天后）可逐漸消失,。需要注意的是,，頭痛消失并不意味著抗心絞痛作用消失。頭痛持續(xù)不緩解的患者應(yīng)停止使用,。

其他不良反應(yīng)：低血壓（血容量不足時(shí)慎用）,、眼壓升高等。

硝酸酯的禁忌證：肥厚性梗阻型心肌病,、重度主動(dòng)脈瓣和二尖瓣狹窄,、心臟壓塞或縮窄性心包炎、限制性心肌病,、已使用磷酸二酯酶抑制劑,、顱內(nèi)壓增高。