前列腺癌是指發(fā)生在前列腺的上皮性惡性腫瘤。2004年的WHO《泌尿系統(tǒng)及男性生殖器官腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)》中闡釋了前列腺癌病理類型包括腺癌（腺泡腺癌）,、導(dǎo)管腺癌,、尿路上皮癌、鱗狀細(xì)胞癌,、腺鱗癌,。其中前列腺腺癌占95%以上，因此,，通常所說的前列腺癌就是指前列腺腺癌,。梅斯醫(yī)學(xué)小編整理了近期前列腺癌的研究進(jìn)展,，與大家一起分享學(xué)習(xí)！

TMPRSS2-ERG（T2E）結(jié)構(gòu)重排代表了大約50%的前列腺腫瘤,，并且可以導(dǎo)致ERG轉(zhuǎn)錄因子的過度表達(dá)。最近,，有研究人員利用染色質(zhì),、基因組和表達(dá)數(shù)據(jù)，展示了T2E陽性和非T2E原發(fā)性前列腺腫瘤中不同的cis-調(diào)控機(jī)制,，同時(shí)也包括了調(diào)控元件的集群（COREs）,。

研究發(fā)現(xiàn)，該差異由HOXB13和FOXA1的ERG征用調(diào)控,，從而完成一種T2E特異性的轉(zhuǎn)錄表達(dá),。另外，研究人員還報(bào)道了關(guān)于結(jié)構(gòu)重排ERG位點(diǎn)的一個(gè)T2E特異性CORE,，該特異性的CORE來源于TMPRSS2位點(diǎn)先前存在的CORE的傳播,，并且可以協(xié)助其過度表達(dá)。最后,，研究人員展示了T2E特異性cis-調(diào)控機(jī)制容易受NOTCH信號(hào)途徑的影響,。的確，NOTCH信號(hào)通路的抑制可以對(duì)抗T2E陽性前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵入,。

最后,，研究人員指出，他們的工作表明了ERG的過度表達(dá)可以調(diào)控主要的轉(zhuǎn)錄因子,，從而展開了一個(gè)特異的cis-調(diào)控機(jī)制,，還在T2E陽性前列腺腫瘤中誘導(dǎo)了一種藥物依賴的NOTCH信號(hào)通路。

多參數(shù)的核磁共振成像（mpMRI）在前列腺癌（PCa）中的使用頻率正在增加,。最近的研究鑒定了不同的PCa分子亞類,，且具有復(fù)發(fā)性基因組變異特征。然而,，在前列腺癌中的分子變異與mpMRI相關(guān)的特性仍舊是未知的,。基于該背景,，最近,，有研究人員調(diào)查了前列腺癌中復(fù)發(fā)性分子變異與mpMRI特性的相關(guān)關(guān)系。

研究中,，研究恩怨62個(gè)大于0.5厘米的前列腺癌瘤進(jìn)行了手術(shù)前的mpMRI,，并對(duì)囊腫進(jìn)行了ERG重排、PTEN缺失、SPINK1超表達(dá),、SPOP突變和CHD1缺失評(píng)估,。每一個(gè)前列腺癌病灶都與相關(guān)的mpMRI位置進(jìn)行匹配，并根據(jù)PI-RADSv2模塊,，通過單觀測(cè)器進(jìn)行病變部位評(píng)分,。

研究發(fā)現(xiàn)，在62個(gè)囊腫中,，22個(gè)（35.5%）表現(xiàn)為ETG陽性,，6（9.7%）個(gè)表現(xiàn)為SPINK1超表達(dá)，6個(gè)（9.7%）表現(xiàn)為SPOP突變,，4個(gè)（6.5%）表現(xiàn)為CHD1缺失，1個(gè)（1.6%）表現(xiàn)為PTEN缺失,。并且所有具有CHD1缺失的囊腫在mpMRI中不是可視化的,，但是所有具有SPINK1超表達(dá)的囊腫在mpMRI中是可視化的，盡管相關(guān)性并不顯著（P=0.06）,。另外,，分子變異與PI-RADS得分嚴(yán)重度沒有顯著的相關(guān)性（P>0.05）。

最后,，研究人員表示,，該調(diào)查是首次闡釋分子變異與前列腺癌囊腫mpMRI特性相關(guān)性的文章。該研究也可以為未來的研究作為假設(shè)發(fā)展,，從而嚴(yán)格地評(píng)估特異的PCa分子亞類與成像特性的關(guān)系,，從而進(jìn)一步擴(kuò)展MRI在前列腺癌鑒定中的作用。

在早期和晚期疾病診療時(shí),，前列腺癌預(yù)后和預(yù)測(cè)生物標(biāo)記的鑒定是急需的,，并且可以幫助人們決定治療決策。蛋白多糖-1是一個(gè)硫酸類肝素蛋白多糖,，之前的許多報(bào)道鑒定它為一個(gè)在組織和血清水平的潛在的預(yù)后生物標(biāo)記,。然而，其他的研究對(duì)它的應(yīng)用產(chǎn)生了質(zhì)疑,。

最近,，有研究人員在來自3個(gè)獨(dú)立的病人群體的157個(gè)前列腺組織樣本（包括癌癥樣本、臨近正常組織樣本和健康前列腺樣本）進(jìn)行了抗蛋白多糖-1免疫組化實(shí)驗(yàn),，并對(duì)蛋白多糖-1陽性基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了鑒定核對(duì)這些細(xì)胞的數(shù)目和形態(tài)參數(shù)進(jìn)行了定量,。另外，研究人員利用廣譜的常用細(xì)胞系標(biāo)記,，并通過多通道免疫熒光對(duì)蛋白多糖-1陽性基質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了評(píng)估,。最后，研究人員還對(duì)蛋白多糖-1陽性基質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量進(jìn)行了測(cè)量，并調(diào)查了與臨床參數(shù)的相關(guān)性,。

研究人員在前列腺腫瘤基質(zhì)和臨近正常組織中鑒定了一個(gè)先前并未報(bào)道的細(xì)胞類型,，并且可以通過蛋白多糖-1的表達(dá)進(jìn)行標(biāo)記，但是在健康前列腺中并不存在,。研究人員稱這些細(xì)胞微前列腺癌蛋白多糖-1陽性基質(zhì)（PCSP）細(xì)胞,。免疫熒光分析表明PCSP細(xì)胞群體與常見的前列腺上皮、基質(zhì)或者免疫細(xì)胞群體的常見標(biāo)記并沒有共染色,。然而,，形態(tài)分析表明PCSP細(xì)胞形態(tài)細(xì)長(zhǎng)并且展現(xiàn)出突出的板狀偽足，這些表明了它們?yōu)橐粋€(gè)沒有被鑒定的遷移性的細(xì)胞類群,。臨床參數(shù)分析表明PCSP細(xì)胞在所有腫瘤中的出現(xiàn)頻率為20-35%,，但是在健康的組織中并沒有出現(xiàn)的跡象。有趣的是,，部分原發(fā)性格林森5前列腺腫瘤具有很多的PCSP細(xì)胞,。最后，研究人員指出,，該研究鑒定了PCSP細(xì)胞是一個(gè)新的,、潛在的遷移性細(xì)胞類群，并且可以通過蛋白多糖-1的表達(dá)進(jìn)行標(biāo)記,。另外,，該細(xì)胞類群可以在前列腺癌基質(zhì)、臨近的正常組織中發(fā)現(xiàn),，除了健康組織,。部分不良預(yù)后的高格林森等級(jí)5腫瘤具有特別多的PCSP細(xì)胞，這也表明了這個(gè)未鑒定的細(xì)胞類型與腫瘤的侵入性相關(guān),。

由于在雄激素阻斷治療（ADT）之后去勢(shì)難治性前列腺癌（CRPC）不可避免的復(fù)發(fā)，患有晚期前列腺癌（PCa）病人的臨床干預(yù)仍舊具有非常大的挑戰(zhàn),。具有連續(xù)擴(kuò)散能力的癌癥干細(xì)胞（CSCs）被認(rèn)為是PCa進(jìn)展和復(fù)發(fā)的驅(qū)使力量,。

最近，有研究人員報(bào)道了一個(gè)之前鑒定過的潛在的多能性調(diào)控因子,，miR-302/367/LATS2/YAP信號(hào)通路,，在前列腺腫瘤中表達(dá)上調(diào)。特別的是,，miR-302/367的超表達(dá)可以激活PCa細(xì)胞在體內(nèi)和體外的生長(zhǎng),，并且可以增強(qiáng)對(duì)雄激素阻斷的抗性。然而,，當(dāng)研究人員利用反義RNA對(duì)miR-302/367進(jìn)行敲除時(shí),，PCa細(xì)胞腫瘤的形成發(fā)生率,、生長(zhǎng)速率和終點(diǎn)重量均受到抑制。另外,，研究人員還發(fā)現(xiàn),，腫瘤抑制Hippo信號(hào)通路的一個(gè)關(guān)鍵組分，LATS2,，在PCa細(xì)胞中可以作為miR-302/367的直接作用靶標(biāo),。通過miR-302/367下調(diào)LATS2可以減少YAP腫瘤蛋白的磷酸化，并增強(qiáng)其核轉(zhuǎn)運(yùn)能力,。相反地,，LATS2表達(dá)的恢復(fù)可以抵消因miR-302/367的超表達(dá)而引起的促進(jìn)腫瘤發(fā)展的效果?？傊?，強(qiáng)有力的miR-302/367/LATS2/YAP信號(hào)通路對(duì)前列腺腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散和促進(jìn)去勢(shì)難治性是必要的。因此,，該信號(hào)通路可以作為治療CRPC的有希望的治療靶標(biāo),。

原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性癌癥的一個(gè)確定的特點(diǎn)是惡性腫瘤細(xì)胞的遷移和侵入。這些侵入特性牽扯到了細(xì)胞骨架的異常動(dòng)態(tài)和主要結(jié)構(gòu)復(fù)合物之一β-肌動(dòng)蛋白,。

最近，有研究人員鑒定了AIM1作為一個(gè)肌動(dòng)結(jié)合蛋白,，在良性前列腺上皮細(xì)胞中具有抑制前侵入特性,。AIM1在前列腺上皮細(xì)胞中功能的缺失增加了細(xì)胞骨架重塑、細(xì)胞內(nèi)牽引力量,、細(xì)胞遷移和侵入以及貼壁不依賴型生長(zhǎng),。另外，AIM1表達(dá)的減少可以導(dǎo)致體內(nèi)微轉(zhuǎn)移的擴(kuò)散,。AIM1在正常組織中的前列腺上皮細(xì)胞中與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架具有強(qiáng)烈的相關(guān)性,，但是在前列腺癌中不具有這種關(guān)系。在侵入性癌癥中,，除了AIM1的在肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架上的錯(cuò)誤定位外,，晚期前列腺癌癥總是表現(xiàn)出AIM1功能的缺失和表達(dá)的減少。最后,，研究人員指出,，這些發(fā)現(xiàn)表明了AIM1可以作為侵入性表型的關(guān)鍵抑制子，并且在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性前列腺癌中被異常調(diào)節(jié),。

目前的前列腺癌治療方法聚焦在針對(duì)雄性激素受體（AR）信號(hào)上,。然而，雄性激素受體在細(xì)胞腔上皮分化中是一個(gè)關(guān)鍵的因子,，并且在腫瘤抑制方面具有一定的角色作用,。因此,，雄性激素受體的抑制也許可以激活致瘤信號(hào)通路，從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性去勢(shì)難治性前列腺癌（CRPC）,。

最近,，有研究人員報(bào)道了一個(gè)新的腫瘤促進(jìn)因子ZBTB46，它可以由AR信號(hào)通過微RNA（miR）-1的下調(diào)從而進(jìn)行負(fù)調(diào)控,。ZBTB46與惡性前列腺癌相關(guān)并且對(duì)癌癥的轉(zhuǎn)移是必需的,。ZBTB46的超表達(dá)可以克服miR-1的抗腫瘤作用，并且可以促進(jìn)雄激素依賴的增殖,。另外,，他們還闡釋了ZBTB46可轉(zhuǎn)錄調(diào)控一個(gè)關(guān)鍵的表皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）促進(jìn)因子SNAI1，從而可以導(dǎo)致雄激素阻斷療法和轉(zhuǎn)移后的EMT的誘導(dǎo),。最后,，研究人員指出，他們的發(fā)現(xiàn)支持了雄激素受體功能的干擾也許可以使前列腺癌傾向于發(fā)展到轉(zhuǎn)移性CRPC的模型,。

前列腺癌在西方男性中是最為常見的癌癥，晚期轉(zhuǎn)移疾病中具有顯著的死亡率和發(fā)病率,。由于前列腺癌主要可轉(zhuǎn)移到骨組織,，取樣的困難性導(dǎo)致到目前為止對(duì)該轉(zhuǎn)移疾病的了解仍存在局限。

研究人員通過利用高密度微陣列分析前列腺癌骨轉(zhuǎn)移,，在6q16.1-16.2位置發(fā)現(xiàn)了一個(gè)共有的基因組拷貝數(shù)丟失,，該區(qū)域包含F(xiàn)BXL4基因；另外,，通過熒光原位雜交（FISH）技術(shù)在大量骨轉(zhuǎn)移樣本中確定了該位置丟失的拷貝數(shù)和所包含的基因,。研究人員在初級(jí)腫瘤也檢測(cè)到了FBXL4的丟失，并且與高格林森得分,、臨床階段,、前列腺特異性抗原（PSA）和疾病程度以及不良病人生存率等預(yù)后因素高度相關(guān)，這些暗示了FBXL4的丟失可以導(dǎo)致前列腺癌的發(fā)展,。另外,，研究人員闡釋了在循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）中FBXL4缺失的可檢測(cè)性，使其成為一種液體活檢潛在的預(yù)后生物標(biāo)記,。體外試驗(yàn)表明,，F(xiàn)BXL4在調(diào)節(jié)前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵入方面扮演著角色。FBXL4還可通過ERLEC1水平的調(diào)控潛在的控制癌癥的轉(zhuǎn)移,。最后,，研究人員指出，F(xiàn)BXL4可以作為一個(gè)新的前列腺癌抑制基因,，它也許可以通過控制細(xì)胞侵入來阻止癌癥發(fā)生和轉(zhuǎn)移,。

雄激素受體（AR）在前列腺癌發(fā)展過程總具有核心的角色，尤其是在治療抵抗性疾病中,，包括了去勢(shì)難治性前列腺癌,。P53腫瘤抑制子的缺失，一個(gè)細(xì)胞核翻譯因子,，可以導(dǎo)致前列腺惡性腫瘤的形成,。

最近，有研究人員報(bào)道了p53通過G3BP2雄激素調(diào)節(jié)誘導(dǎo)轉(zhuǎn)位,，G3BP2是一個(gè)新的被描述為AR的直接靶標(biāo)基因,。另外，G3BP2可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期進(jìn)展和阻斷細(xì)胞凋亡,。p53的轉(zhuǎn)位通過雄激素依賴的類泛素化調(diào)控,，并由G3BP2互作SUMO-E3連接酶RanBP2調(diào)節(jié)。G3BP2的敲除可以導(dǎo)致減少的腫瘤生長(zhǎng)和增加p53在患有或者不患有長(zhǎng)期雄激素阻斷的小鼠異種種植前列腺癌模型中的積累,。更多的是,，強(qiáng)烈的細(xì)胞質(zhì)p53定位與G3BP2表達(dá)提高具有臨床相關(guān)性，并且可以預(yù)測(cè)不良預(yù)后和激素抵抗?fàn)顟B(tài)疾病進(jìn)展,。最后,，研究人員指出，他們 的發(fā)現(xiàn)闡釋了一個(gè)新的AR調(diào)節(jié)的p53抑制機(jī)制,，該研究結(jié)果可以改善治療抵抗性前列腺癌,。

作者：AlexYang   來源：MedSci原創(chuàng)