前列腺癌是男性最常見的惡性腫瘤之一,，雖然早期前列腺癌經(jīng)過治療預(yù)后較好,，但是大部分患者確診時已屬晚期,，多有骨骼或其他遠處臟器轉(zhuǎn)移，也是導(dǎo)致患者死亡的主要原因,，其發(fā)生,、發(fā)展的具體分子機制尚未完全闡明。microRNA（miR）是一類長度為19～25nt的非編碼單鏈RNA,，其作用主要是通過其種子序列與靶基因3’-非翻譯端（3’-UTR）結(jié)合而調(diào)節(jié)靶基因的表達,，參與細(xì)胞的分化、凋亡,、增殖,、腫瘤的遷移、侵襲等過程,。在前列腺癌中,，異常表達的microRNA與腫瘤的進展密切相關(guān)。前列腺癌中大量異常表達的microRNA相繼被篩選出來,，為前列腺癌研究提供了新的思路,。由于腫瘤轉(zhuǎn)移（尤其是骨轉(zhuǎn)移）是前列腺癌患者死亡的主要原因，本文將就前列腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)microRNA研究進展做一綜述,。

1.1 miR-21  miR-21在肺癌,、乳腺癌、結(jié)直腸癌,、胃癌,、肝癌,、前列腺癌等多種腫瘤組織中表達升高，在轉(zhuǎn)移性腫瘤組織中升高尤為顯著,。此外,，在激素抵抗性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者血清中，miR-21表達量也顯著高于激素依賴性前列腺癌患者[1] ,。miR-21可通過多種途徑促進前列腺癌轉(zhuǎn)移,。例如，通過靶向調(diào)節(jié)MARCKS,、PDCD4和TPM1,，miR-21可以增強前列腺癌細(xì)胞DU145和PC-3的凋亡抵抗和侵襲能力。而通過靶向ANP32A和SMARCA4,，miR-21則可增強前列腺癌細(xì)胞LNCaP的侵襲能力,。免疫缺陷小鼠體內(nèi)實驗證實，尾靜脈注射miR-21表達下調(diào)的PC-3M-MM2細(xì)胞可以減少肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生,。此外,，過表達miR-21通過靶向PTEN，激活A(yù)KT和ERK1/2信號通路,，增加HIF-1alpha和VEGF的表達,，可促進前列腺癌細(xì)胞血管生成，為腫瘤轉(zhuǎn)移創(chuàng)造條件[2],。miR-21還介導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞對多西他賽的化療抵抗和白藜蘆醇的抗腫瘤轉(zhuǎn)移作用,。此后，更多的實驗相繼證實,，前列腺癌中,，RECK、BTG2,、P57Kip2和TGFBR2等抑癌基因均是miR-21的靶基因[3-4],。可見,，miR-21在前列腺癌進展中扮演著類似促癌基因的角色,。

1.2 miR-221和miR-222   miR-221和miR-222都是由X染色體編碼的microRNA，其作用主要與前列腺癌雄激素抵抗形成相關(guān),。與腫瘤發(fā)生和進展密切相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子NF-kB和c-Jun可以結(jié)合于miR-221和miR-222啟動子的上游區(qū)域,，促進miR-221和miR-222在前列腺癌細(xì)胞中的表達。大量研究證實,，雄激素非依賴性前列腺癌細(xì)胞LNCaP-AI和PC-3與雄激素依賴性細(xì)胞LNCaP相比,，miR-221和miR-222表達更高。而在LNCaP-AI和PC-3中下調(diào)miR-221的表達可促進細(xì)胞的凋亡,，降低其增殖,、侵襲,、遷移能力，相反,，在LNCaP中過表達miR-221可以促進NSE的表達,，促進神經(jīng)內(nèi)分泌分化的形成。多種與腫瘤進展相關(guān)的基因表達亦受miR-221和miR-222的影響,，包括ARHI,、DVL2、SIRT1,、HECTD2,、RAB1A等[5]。

1.3 miR-182   在前列腺癌組織和細(xì)胞系中,，miR-182表達均上調(diào),。在正常前列腺上皮細(xì)胞RWPE-1中轉(zhuǎn)染miR-182前體后，細(xì)胞增殖和遷移能力顯著增強,。而在PC-3和DU145中敲低miR-182,，其增殖、遷移,、侵襲能力則顯著下調(diào),。在裸鼠體內(nèi)抑制miR-182的表達可以抑制腫瘤的生長。熒光素酶報告基因?qū)嶒炞C實多種與腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的基因如RECK,、MTSS1,、FOXF2和NDRG1等均為miR-182的靶基因[6]。

1.4  DLK1-DIO3 cluster  DLK1-DIO3 cluster包含四種mircoRNA,，分別是miR-409-3p、miR-409-5p,、miR-154*和miR-379,，這4種microRNA在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）細(xì)胞株模型ARCaPM中的表達量均高于對照前列腺癌細(xì)胞株ARCaPE,。上述microRNA可抑制多種抑癌基因的表達,，包括STAG2、RBL2,、NPRL2,、RSU1、PHC3和TUSC1等,。抑制上述microRNA的表達可以逆轉(zhuǎn)EMT,，而上調(diào)上述microRNA的表達則可促進EMT的發(fā)生，導(dǎo)致E-Cadherin下降,， Vimentin表達升高[7],。此外,，體外實驗證實抑制上述四種microRNA的表達可以減少前列腺癌的骨和軟組織轉(zhuǎn)移[8]?？梢?，DLK1-DIO3 cluster編碼的miR-409-3p、miR-409-5p,、miR-154*和miR-379可以促進前列腺癌的轉(zhuǎn)移,。

1.5 其他  前列腺癌患者血清中miR-141表達升高，尤其在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者血清中其表達顯著升高,，并且與Gleanson評分,、骨轉(zhuǎn)移病灶數(shù)和血清堿性磷酸酶水平呈正相關(guān)。通過靶向Ship,，miR-141可以調(diào)控雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性[9],。miR-96在TGFβ/mTOR信號通路起著重要作用，并參與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移,，依賴于Smad的TGFβ可以促進miR-96轉(zhuǎn)錄,，后者抑制mTOR激酶抑制劑AKT1S1的翻譯，使mTOR水平升高,，進而促進前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[10],。

2.1 miR-205  miR-205主要表達在前列腺基底細(xì)胞，而在前列腺癌細(xì)胞和前列腺組織中則表達降低,，尤其是轉(zhuǎn)移性前列腺癌（如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）中表達更低,。在前列腺癌中，miR-205與EMT的關(guān)系非常緊密,，行使著類似抑癌基因的功能,。在PC-3和DU145中上調(diào)miR-205的表達可逆轉(zhuǎn)EMT，使E-Cadherin表達升高,，細(xì)胞遷移侵襲能力降低,，同時，一系列癌基因如protein kinase Cε,、IL6,、EZH2、E2F1,、ZEB2的表達隨之下降[11],。此外， c-SRC,、Bcl2,、AR等一系列與腫瘤的EMT、轉(zhuǎn)移相關(guān)基因被證實為miR-205的靶基因,。miR-205在前列腺基膜形成與維持中起重要作用,，通過可調(diào)控laminin-332及其受體integrin-β4在基膜的沉積,，促進基膜3D結(jié)構(gòu)和正常腺泡樣結(jié)構(gòu)的形成，從而阻止前列腺癌細(xì)胞的遷移侵襲[12],。miR-205還可以靶向抑癌基因IL24和IL32的啟動子區(qū)域,，上調(diào)IL24和IL32的表達，進而抑制前列腺癌的進展,。

2.2 miR-34a  miR-34a是一個受P53基因調(diào)控的microRNA,，研究顯示miR-34a在轉(zhuǎn)移性前列腺癌中表達顯著降低，多個轉(zhuǎn)移相關(guān)基因被證實為miR-34a的靶基因,。通過靶向c-Myc和c-Met,，miR-34a可抑制c-Myc-Skp2-Miz1和c-Myc-pTEFB轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的活性，調(diào)控RhoA,、E2F1,，進而影響前列腺癌細(xì)胞的遷移侵襲能力。此外,，miR-34a可以直接靶向CD44而降低CD44陽性前列腺癌祖細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[13],。miR-34a還參與WNT信號通路的調(diào)控，WNT信號通路中的分子TCF7和LEF1相繼被證實為miR-34a的靶基因,，并且參與EMT過程[14],。

2.3 miR-143/145 cluster  在骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中，miR-143和miR-145的表達遠低于原發(fā)性前列腺癌組織,，并且在前列腺癌中,，miR-143和miR-145低表達與血清PSA水平、Gleason評分和骨轉(zhuǎn)移呈負(fù)相關(guān),，而與前列腺癌生化復(fù)發(fā)和無病生存率呈正相關(guān),。miR-143和miR-145可以抑制前列腺癌腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物CD133、CD44,、OCT-4,、Sox2、c-Myc和KLF4的表達,，并且ZEB2和miR-145之間被證實存在一個負(fù)反饋調(diào)控回路，使得miR-145可以抑制PC-3,、DU145和C4-2B細(xì)胞的遷移侵襲和EMT[15],。此外，大量實驗證實,，通過靶向KRAS,、MMP13、GOLM1,、FSCN1,、SWAP70,、HEF1、ERG,、PCGEM1,、DAB2等多種基因，miR-143和miR-145可以抑制前列腺癌細(xì)胞遷移侵襲和骨轉(zhuǎn)移,。

2.4 其他  miR-224在前列腺癌中起著抑癌基因的作用,，可通過與TRIB1、TPD52和apelin等多種基因的3’-UTR靶向結(jié)合,，促進前列腺癌細(xì)胞的凋亡,，降低其增殖、侵襲,、遷移能力,，從而抑制前列腺癌轉(zhuǎn)移[16]。并在前列腺癌組織標(biāo)本中,，miR-224的表達與腫瘤的病理分期,、轉(zhuǎn)移、患者血清PSA水平和生存時間呈負(fù)相關(guān),。miR-100在骨轉(zhuǎn)移前列腺癌組織中的表達量顯著低于原發(fā)性前列腺癌組織,，通過靶向microRNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合體效應(yīng)蛋白AGO2 mRNA，可下調(diào)c-Myc,、Oct4和Klf4的表達,，負(fù)向調(diào)控PC-3和DU145的侵襲、遷移,、EMT,、克隆形成和干細(xì)胞特性[17]。miR-1和miR-200與SLUG之間存在一個自我強化的環(huán)路,，通過這個環(huán)路,，miR-1和miR-200能抑制EMT的發(fā)生[18]。此外,，miR-1和miR-133a可以靶向PNP來抑制PC-3和DU145細(xì)胞的增殖,、遷移和侵襲。靶向TGF-α的miR-152亦可降低前列腺癌細(xì)胞的侵襲遷移能力,。在PC-3和DU145細(xì)胞中過表達miR-203可以逆轉(zhuǎn)EMT的發(fā)生,，并抑制細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,，而這主要因miR-203對CKAP2,、LASP1、BIRC5、WASF1,、ASAP1,、RUNX2和LASP1等基因的靶向調(diào)控產(chǎn)生。并且,，miR-203介導(dǎo)了EGFR信號通路參與的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移和酪氨酸激酶抑制劑的耐藥[19],。人類9號染色體編碼的miR-23b和miR-27b組成一個家族，其表達在去勢抵抗性前列腺癌中降低,，體外實驗證實,，過表達miR-23b和miR-27b的前列腺癌細(xì)胞ALVA31和PC3-ML其E-cadherin蛋白表達升高，GTP酶Rac1活性升高,，細(xì)胞的侵襲,、遷移能力顯著下降。此外,，靶向CXCR4的miR-494-3p能抑制PC-3和DU145生長,、侵襲、遷移,，并促進細(xì)胞凋亡[20],。

如今，有關(guān)microRNA在前列腺癌中的研究日漸增多,，與前列腺癌進展相關(guān)的microRNA不斷被發(fā)現(xiàn),，microRNA參與前列腺癌轉(zhuǎn)移已被廣泛證實。但是,，目前的研究大多局限于實驗室階段,，microRNA直接應(yīng)用于臨床還有待進一步研究。因此,，我們?nèi)孕枰钊氲匮芯縨icroRNA在前列腺癌中的應(yīng)用,，以期為前列腺癌的臨床診斷、治療提供更好的思路,。