隨著缺血性卒中分型理論在國內(nèi)的普及，人們越來越重視針對卒中病因的篩查和研究,。病因不同,，缺血性卒中二級預防的策略就可能不同，如心源性卒中側(cè)重于抗凝治療,，而大動脈粥樣硬化性卒中則強調(diào)抗血小板聚集,。近年，所謂隱源性卒中的病因研究,，在國內(nèi)逐漸受到重視,。本文將簡要介紹隱源性卒中研究中所涉及的相關問題，重點闡述卵圓孔未閉（patent foramen ovale,，PFO）在缺血性卒中發(fā)病中的作用和機制,。

1 隱源性卒中與反常性腦栓塞

隱源性卒中（cryptogenic stroke，CS）,，是指經(jīng)過全面篩查仍不能明確病因的缺血性卒中,，一般認為有20%以上的缺血性卒中屬于CS。

所謂的“隱源性”包括3層含義：①限于醫(yī)學理論和技術(shù)的滯后,，部分缺血性卒中目前確實找不到任何的病因；②部分缺血性卒中發(fā)病后,，誘發(fā)和致病因素消失得較快,，難以撲捉；③認知欠缺或儀器敏感性不夠而造成了漏診,。

可見,，經(jīng)過努力，部分所謂的CS可以明確病因,。目前已知的“隱源性”病因主要包括,，PFO合并靜脈栓子、主動脈弓粥樣硬化斑塊和陣發(fā)性心房顫動,；罕見的原因有感染,、中毒和血管痙攣等，近來發(fā)現(xiàn)部分CS患者,，第Ⅵ型易損動脈粥樣硬化斑塊可能是誘因之一,。上述這些病理狀況與CS關系的研究結(jié)果均來自統(tǒng)計學，缺乏直接的證據(jù)。相對而言,，PFO與CS關系的研究更早也更多,，其發(fā)病機制主要是反常性栓塞（paradoxical embolism，PE）,。

PE是指發(fā)生于靜脈系統(tǒng)的栓子,，經(jīng)異常通路到達體循環(huán)動脈系統(tǒng)，造成腦,、腎,、脾或腸道等器官的缺血性梗死。PE多發(fā)生在腦部,，造成腦梗死者即稱為反常性腦栓塞,。

正常情況下，來自靜脈系統(tǒng)的微小栓子進入到肺循環(huán)后,，會被肺內(nèi)巨大的毛細血管網(wǎng)“濾過”而不能回到左心腔,，假如存在異常的“旁路”，攜帶栓子的部分靜脈血就可以通過此“旁路”直接進入到體循環(huán)動脈系統(tǒng),。除了需要栓子和異常通路之外,，PE的產(chǎn)生還必須具備的第3個條件是右心房壓力增高并超過左心房，最終能夠?qū)е掠蚁蜃蠓至鳎╮ight to left shunt,，RLS）的發(fā)生,。

作為“腦的后門”，PFO使得位于靜脈系統(tǒng)的栓子（包括血栓,、空氣栓子,、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物質(zhì)等，繞過肺部毛細血管網(wǎng)而直接進入到體循環(huán)動脈系統(tǒng),，引起腦或其他臟器損害（圖1～2）,。盡管房間隔或室間隔缺損、肺動靜脈畸形或永存動脈干等均可造成PE,，但超過70%的PE仍來自于PFO,。

2 卵圓孔未閉與隱源性卒中

卵圓孔未閉可以導致隱源性卒中 探討PFO與CS關系的病例對照研究最早出現(xiàn)在1988年，Lechat和Webster分別發(fā)現(xiàn)病因不明的年輕的缺血性卒中患者,，PFO的發(fā)生率顯著高于病因明確者,，此后相關的研究不斷涌現(xiàn)。統(tǒng)計學發(fā)現(xiàn),，CS患者中PFO的發(fā)生率達40%以上,，顯著高于其他缺血性卒中亞型。目前,，絕大多數(shù)研究結(jié)果支持PFO是CS的重要危險因素,，一項薈萃分析總結(jié)了1988-2008年的29項隊列研究,，其中27項顯示PFO與CS有明顯的相關性。

一般認為,，PFO是獨立的卒中的危險因素,，當PFO造成的RLS較大時，容易產(chǎn)生PE,。盡管如此,，仍有少數(shù)報道否定PFO與CS的相關性，最近一篇來自北曼哈頓研究（Northern Manhattan Study,，NOMAS）的報告否定了PFO與缺血性卒中的相關性,，盡管結(jié)論看似很驚人，但仔細研讀全文后會發(fā)現(xiàn),，該研究在設計上存在一些重大的缺陷：

首先,，發(fā)生“腦梗死或缺血病灶”是主要的終點評估事件，但問題是樣本在入組時沒有做任何的影像學檢查,，這樣兩組樣本的基線資料在試驗的開始時刻就可能不一致,；

其次，該研究確診PFO采用的技術(shù)是經(jīng)胸超聲而非經(jīng)食管超聲,，結(jié)果PFO的檢出率只有14.9%（正常人群PFO的陽性率為25%）,，人們有理由懷疑部分PFO假陰性者被錯誤地納入到了對照組；

最后,，該臨床試驗結(jié)束時,，高血壓的發(fā)病比率高達60%以上，終點事件究竟應歸因于高血壓相關的動脈病變還是PFO造成的PE,？追溯文獻,，不難發(fā)現(xiàn)，在眾多的PFO與CS相關性的研究中,，臨床試驗設計的缺陷具有一定的普遍性,。

一些沒有血管病危險因素的無癥狀性缺血性卒中，病因也可能涉及PFO,，部分沒有血管病危險因素的所謂腦白質(zhì)脫髓鞘的患者,，PFO及RLS的發(fā)生率也很高,，合并腦白質(zhì)病變的部分阿爾茨海默病患者,，PFO發(fā)生率也顯著增高，Ueno等認為此類病變的病理基礎是PE而非透明樣變性等小血管病變,。

人群中約有25%的個體存在PFO,，但只有少數(shù)的PFO損害健康，多數(shù)個體的PFO相對“良性”,。臨床診療工作中,，當發(fā)現(xiàn)某CS患者存在PFO時,，該PFO究竟是所謂的“旁觀者”還是缺血性卒中的誘因？

新近一項納入12個數(shù)據(jù)庫共3000余例CS患者的反常栓塞危險（risk of paradoxical embolism,，RoPE）研究,，建立了判斷PFO與CS關聯(lián)程度的評分系統(tǒng)，患者6個方面的情況被納入到該評估系統(tǒng),，總評分值為10分,，得分0～3分和9～10分者，PFO為CS誘因的歸因概率分別為0%和88%,，即得分低者PFO與缺血性卒中無關,。雖然該系統(tǒng)所涵蓋的評估內(nèi)容仍然較少、評估方法相對簡單,，但畢竟RoPE系統(tǒng)為我們提供了一個鑒別“惡性”和“良性”PFO的思路和方法,，值得借鑒。

深靜脈血栓 PFO相關性CS的本質(zhì)實為PE,，所以研究PFO與CS的關系,，理所當然地需要關注RLS的大小和靜脈栓子的來源。但遺憾的是,，多數(shù)研究僅僅關注了“旁路”本身,，包括PFO的發(fā)生率、PFO的大小以及是否合并房間隔瘤等,，而忽視了其他兩個問題,，涉及靜脈栓子的許多問題，目前還是空白,。

研究顯示,，導致CS的栓子多來自于深靜脈且無癥狀性，所以深靜脈血栓（deep vein thrombosis,，DVT）的診斷均依靠輔助檢查而非臨床表現(xiàn),。大靜脈反常栓子相關的缺血性卒中研究（Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke，PELVIS）比較了2組急性期缺血性卒中患者,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CS患者盆腔DVT的發(fā)生率為20%,，顯著高于病因明確的患者，后者DVT的發(fā)生率僅為4%,；德國一項小樣本的研究發(fā)現(xiàn),，CS患者下肢DVT發(fā)生率僅為9.5%。

英國一項尋找死因的2000余例尸檢的研究發(fā)現(xiàn),，在195例確診為肺栓塞的病例中,，有高達83%的患者存在下肢DVT，生前出現(xiàn)相關癥狀者僅占19%,，只有3%的病例在生前做過相關檢查,。沒有癥狀且發(fā)生于肢體遠端的深靜脈血栓,，有人稱之為孤立遠端深靜脈血栓。

總體而言,，關于CS患者DVT的相關問題,，包括血栓的發(fā)病率、產(chǎn)生時機,、存活時間等,，目前人們知之甚少，相關研究報道很少,，造成這種情況的原因可能主要是：①檢測的時機問題,。DVT形成后，機體內(nèi)的纖溶系統(tǒng)很快被激活,，使得血栓在較短時間內(nèi)溶解消失,，遲到的檢測會造成漏診。②臨床醫(yī)師沒有認識到DVT的重要性,，篩查DVT的積極性不夠,。③檢查技術(shù)的敏感性較低。臨床篩查DVT多應用超聲波技術(shù),，但超聲波無法探及盆腔靜脈,，即使對下肢深靜脈，超聲檢查的準確性也與操作者密切相關,；所謂孤立遠端深靜脈血栓,，一般沒有相應的癥狀，依據(jù)醫(yī)學倫理學的要求,，有創(chuàng)或較為昂貴的血管造影檢查很難被患者所接受,，這無疑也增加了發(fā)現(xiàn)DVT的難度。

憑借直觀感覺和邏輯推理,，人們認為久坐少動,、長途旅行、產(chǎn)后及術(shù)后制動等外因容易造成靜脈血栓,，推測抗磷脂抗體綜合征,、蛋白激酶C和S障礙、抗凝血酶Ⅲ缺乏,、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突變等內(nèi)因容易導致高凝狀態(tài),，但在CS患者中關于它們與DVT的確切關系，目前的研究依然很少,，需要數(shù)據(jù)去證明這個傳說,。

右向左分流 沒有右心房-左心房的壓力差就沒有RLS,。多數(shù)情況下,，左心房壓力高于右心房，而瓦氏動作可以暫時逆轉(zhuǎn)這種現(xiàn)象并導致一過性的RLS發(fā)生。許多日常活動，如舉重,、擤鼻涕、咳嗽、惡心,、嘔吐、吵架甚至排便等,；一些病理狀態(tài)如阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等,，均可模擬瓦氏樣動作，導致暫時性的RLS或使原來小量的RL S變?yōu)榇罅康腞LS,，盡管如此,，某些沒有肺動脈高壓的PFO患者，平靜呼吸時也存在RLS,。

一般而言,，PFO直徑較大者易出現(xiàn)自發(fā)性RLS，雖然心動或呼吸周期中兩房之間壓力差的變化可以部分解釋此現(xiàn)象,，但依然無法回答為何一部分較大的PFO卻無自發(fā)性RLS,。顯然，對于自發(fā)性RLS的患者而言,，其PE的發(fā)病率高于瓦氏動作誘發(fā)RLS的患者,，然而兩者分別在所有RLS患者中所占到的比率，目前尚不清楚,。

研究表明RLS大小與卒中的發(fā)病率呈正相關,，經(jīng)食管超聲和經(jīng)顱多普勒（transcranialDoppler，TCD）微泡試驗均能量化評估RLS大小,，以TCD微泡試驗為例,，注射激活的生理鹽水后5～10 s，監(jiān)測到微栓子不足10個或超過25個分別定義為小量或大量分流,，大量分流者PE的發(fā)生率顯著高于小量分流者,。

從理論上講，只有當PFO,、靜脈栓子和RL S同時存在時,，才可能發(fā)生PE。相對而言,，PFO恒定不變,，而靜脈栓子和RLS卻呈動態(tài)的變化，所以PE發(fā)生的時機主要取決于靜脈栓子與瓦氏動作何時能夠共同出現(xiàn),。有研究顯示血栓前狀態(tài)與瓦氏動作同時發(fā)生的概率較低,，這可以從一個側(cè)面解釋為何人群中PFO的發(fā)生率很高但PFO相關性CS的發(fā)病率卻相對較低,。

毫無疑問，PFO導致缺血性卒中的主要機制是PE,，但文獻中也出現(xiàn)過其他一些假說,，可作為補充機制，包括：①PFO患者心房顫動的發(fā)生率增高,，后者是缺血性卒中的危險因素之一,；②血栓在PFO通道內(nèi)形成。不除外個別CS病例,，病因和發(fā)病機制與上述情況有關,。

診斷 依照缺血性卒中分型標準，若確定患者屬于所謂的CS,，則需要針對心臟和主動脈弓做進一步檢查,。經(jīng)食管超聲和（或）TCD微泡試驗能夠確定PFO的存在與否并測量其大小，中等程度以上的RL S提示PFO與CS有較強的相關性,。磁共振成像（magnetic resonance imaging,，MRI）或計算機斷層掃描（computed tomography，CT）三維成像的敏感性較差且費用較高,，一般不作首選,；DVT的檢測，常采用超聲波或磁共振靜脈成像技術(shù),。若存在中等程度以上分流量的PFO,，且證實存在下肢或盆腔DVT，則可將CS歸因于PFO相關性缺血性卒中,。

雖然PFO相關性卒中的影像學表現(xiàn)基本符合心源性卒中的特征,，但仍具有一定的自身特征。金氏研究發(fā)現(xiàn),，與心房顫動引起的缺血性卒中相比較,，在多數(shù)情況下，PFO相關性CS病灶的體積較小,、一般位于皮質(zhì)區(qū)或皮白質(zhì)交界區(qū)且可以散在多發(fā),，而心房顫動相關性卒中病灶的體積大、相對更容易累及多個循環(huán)區(qū)域,；但也有研究發(fā)現(xiàn)CS病灶較大,，且累及額葉的病灶更多。

治療和預后 PFO相關性缺血性卒中的治療一直存在較大的爭議,。應該選擇PFO封堵手術(shù)還是藥物治療,？抗血小板聚集合理還是抗凝有效？新近先后完成的比較封堵術(shù)和藥物療效的3項隨機對照研究，結(jié)論均為手術(shù)干預與藥物治療之間沒有區(qū)別,。

但結(jié)果公布后,，爭議就不斷出現(xiàn)，反對者主要質(zhì)疑臨床試驗設計的合理性,，比如，卵圓孔封堵或藥物治療合并卵圓孔未閉的隱源性卒中試驗（CLOSUREI）將高凝狀態(tài)排除在外,、卵圓孔封堵預防卒中復發(fā)評價研究（RESPECT）和經(jīng)皮卵圓孔封堵與藥物治療隱源性卒中試驗研究均忽視了試驗組和對照組患者之間“栓子”的匹配性,；根據(jù)卒中的復發(fā)率，應用流行病學原則估算,，若隨訪2年或5～10年,，試驗組或?qū)φ战M的樣本量分別至少為1500例或380例，而上述各研究的樣本量均遠遠地低于估算值,。

比較抗血小板聚集與抗凝療效的臨床試驗相對較少且多發(fā)表在10年前,，有研究認為華法林優(yōu)于阿司匹林，有的顯示兩者沒有區(qū)別,，有的甚至認為任何的藥物防治均無效,。同樣的問題，不同研究者竟得出了完全不同的結(jié)論,，對此現(xiàn)象合理的解釋是,，臨床試驗的設計可能存在嚴重的問題。

關于PFO相關性CS的復發(fā)率,，目前仍缺少大樣本的流行病學資料,。小樣本短時間隨訪的研究較多，但數(shù)據(jù)差別極大,，年復發(fā)率從0.7%到8.9%不等,。PFO是先天的而CS卻發(fā)生在成年以后，“潛伏期”長達數(shù)十年之久,，作者推測CS的復發(fā)率較低,。既然它的復發(fā)率低，與經(jīng)典的腦血管病相比較,，評估PFO療效的隨訪應該需要更長的時間,。

展望探索PFO與腦梗死關系的臨床研究，雖然已歷經(jīng)數(shù)十年,，但依然存在許多問題等待解決,。PFO相關CS的確切發(fā)病率和復發(fā)率依然未知，靜脈血栓產(chǎn)生的時機,、“存活”的時間和發(fā)生率等仍未明確,，至于哪些防治措施合理則更無答案；盡管多數(shù)研究證實PFO與CS具有明確的相關性，但仍然不斷有個別的研究否認這一現(xiàn)象,，究竟哪一方正確,？我們認為，上述問題的闡明,，需要大樣本量且設計嚴謹?shù)碾S機對照臨床試驗,，需要多中心參與和較長的隨訪時間。