作者:陳康寧(第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院)

1.心源性腦栓塞在缺血性卒中占有重要的地位

2.心源性腦栓塞在臨床的漏診率仍然很高

3.心源性腦栓塞治療的進(jìn)展

4.心源性卒中的預(yù)防新進(jìn)展

概述：

腦栓塞（Cerebral embolism，CE）是腦梗死的常見病因之一,，是指血液中各種栓子（如心臟的附壁血栓,、動脈粥樣硬化的斑塊、腫瘤細(xì)胞,、脂肪滴及空氣等）隨血流進(jìn)入腦動脈而阻塞血管,，當(dāng)機(jī)體側(cè)枝血環(huán)不能代償時，引起該動脈缺血區(qū)腦組織缺血性壞死,，出現(xiàn)局灶性神經(jīng)功能缺損的綜合征,。

腦栓塞中以心源性腦栓塞最為多見（其他的可以見于羊水栓塞、脂肪栓塞,、氣體栓塞及癌栓栓塞等）,，占腦栓塞的60％ ～75 ％，腦栓塞通常是心臟病的重要表現(xiàn)之一,，最常見的直接原因是慢性心房纖顫,、風(fēng)濕性心瓣膜病、心內(nèi)膜炎贅生物及附壁血栓脫落等是栓子的主要來源,，心肌梗死,、心房粘液瘤、心臟手術(shù)( 瓣膜置換及心臟移植) ,、心臟導(dǎo)管,、二尖瓣脫垂和鈣化以及先天性心臟病房室間隔缺損來自靜脈的反常栓子亦可為栓子來源。

心源性腦栓塞( cardiogenic cerebral embolism, CCE) ( cardioembolic stroke) 即心源性卒中,，是心源性栓子經(jīng)血循環(huán)致腦動脈阻塞引起相應(yīng)供血區(qū)的腦功能障礙的臨床癥狀,，屬于缺血性腦卒中的亞型之一。CCE 是心臟病的重要并發(fā)癥,，其發(fā)病率隨年齡增高而增高, 由于栓塞所致的突然血流中斷使大腦難以產(chǎn)生足夠的側(cè)枝循環(huán),，故致死致殘率均較高，急性期30 d 病死率可高達(dá)20％ ~ 30％,，及時識別與處理十分重要,。

由心臟來的栓子可以導(dǎo)致腦卒中或者TIA，有的甚至無任何癥狀,。CCE引起神經(jīng)科廣泛重視的原因是,，在的大多數(shù)情況下，心源性栓子是較大的血栓性栓子,，常導(dǎo)致血管主干或主要分支閉塞,，導(dǎo)致流域性梗死，而且栓子常常導(dǎo)致血管的完全閉塞,，在機(jī)體常常難以建立起有效的代償,，所以常常臨床癥狀加重,。此外，由于血管的完全閉塞,，在閉塞遠(yuǎn)端的腦組織,、血管缺血/缺氧損傷，在栓子發(fā)生進(jìn)一步的移位（閉塞血管的擴(kuò)張或栓子在機(jī)體自身纖溶系作用）時容易誘發(fā)栓塞后的出血,，是腦栓塞的病情更加復(fù)雜化及嚴(yán)重化,。多以，CCE常常是神經(jīng)科的重癥,。在少數(shù)情況下,，CCE也可以是微小栓子導(dǎo)致，微小栓子可以流到小的終末分支堆積,，在心輸出量下降等低血流動力學(xué)情況下發(fā)生分水嶺梗死,。

一、心源性腦栓塞是病因異質(zhì)性很大的一類綜合征

心源性腦栓塞盡管栓子的來源均為心臟,，但是就其心臟本身的病變可以是異質(zhì)性很大的,。可以是心肌本身的病變,、心臟電興奮傳導(dǎo)障礙及心臟瓣膜的病變等,。了解這些病變對于心源性腦栓塞病因治療及防治是及其重要的。

CCE的病因眾多,。2009年發(fā)表的ASCO分型將缺血性卒中的病因按照肯定,、可能、較小可能三級進(jìn)行了劃分,，其中包括CCE的描述分級,，見表1。

表1：CCE的病因?qū)W診斷分級（根據(jù)ASCO標(biāo)準(zhǔn)編譯）

二、心源性腦栓塞在神經(jīng)內(nèi)科的漏診率仍高

心源性腦栓塞之所以應(yīng)該進(jìn)一步的明確診斷,，是由于心源性腦栓塞的卒中二級預(yù)防在抗栓治療上是有別于動脈粥樣硬化性腦梗塞的二級預(yù)防的,，前者的抗栓治療是采用抗凝治療，而后者是采用抗血小板聚集治療,。令人遺憾是的心源性腦栓塞的診斷在神經(jīng)科并未受到應(yīng)有的重視,，漏診率達(dá)10％-15％，尤其在我國,。導(dǎo)致漏診率高的主要原因有一下幾點(diǎn)：

1.神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生并未真正重視心源性腦栓塞的診斷：受傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化腦梗死發(fā)病率高的的影響,，對腦梗死的診斷“慣性思維”的診斷為非心源性的腦梗死。并沒有認(rèn)識到心源性腦栓塞與動脈粥樣硬化性腦梗死的鑒別診斷的重要性,；

2.對心源性腦栓塞的病因知之甚少：在臨床神經(jīng)科醫(yī)生中對常見的房顫所致的心源性腦栓塞有比較充分的認(rèn)識,，而對其他原因的心源性腦栓塞可能根本不知或者知道甚少,。如及時是房顫所致的心源性腦栓塞，絕大部分醫(yī)生能從臨床本能的診斷持續(xù)性房顫所致的心源性腦栓塞,，而對陣發(fā)性房顫所致的腦栓塞的認(rèn)知明顯不足,。對于其他心源性腦栓塞的病因了解或掌握更少。如對卵圓孔未閉（PFO）所致的心源性腦栓塞,，在過去的5年神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生才開始逐步的認(rèn)識到,，才開始慢慢在青年的的隱源性卒中去篩選PFO,；

3.對心源性腦栓塞的篩查的手段不清楚：如臨床上懷疑為心源性腦栓塞的診斷,，但是由于靠臨床查體或/和普通心電圖未見房顫，可能就成為了神經(jīng)科醫(yī)生排除心源性腦栓塞的重要依據(jù),。殊不知,，通過心電Holter監(jiān)測可以明顯提高房顫的檢出率，更不知到經(jīng)過多次的心電Holter監(jiān)測或延長心電的監(jiān)測能更一步提高房顫的檢出率,。如一項系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn),，不計ECG基線及臨床檢查情況，缺血性卒中或TIA患者由Holter監(jiān)測到的新發(fā)房顫為4.6％,。也就是說,，每檢測20例患者可以新檢出一個房顫或房撲病人。而延長的Holte心電圖監(jiān)測技術(shù)能進(jìn)一步提高陣發(fā)性房顫的檢出率,。3項小樣本初步研究發(fā)現(xiàn)對于隱源性缺血性卒中/TIA患者,，在常規(guī)篩查中未發(fā)現(xiàn)房顫證據(jù)的患者，約1/5患者在30天Holter心電監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)陣發(fā)性房顫,。

4.不了解心源性腦栓塞的診斷流程及常用篩選量表的使用：除了重視心源性腦栓塞認(rèn)識以外,，在有典型腦栓塞的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)特征情況下，應(yīng)用量表及一些診斷流程有助于心源性腦栓塞的診斷及鑒別診斷,。常用的量表有STAF評分及LADS評分（見附件一,、二）

正是鑒于以上原因，所以中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會卒中預(yù)防與控制專委會相繼組織國內(nèi)的神經(jīng)內(nèi)科及心血管病科專家,，共同編寫了《缺血性卒中／TIA患者心源性病因診斷篩查中國專家共識》及《心源性與主動脈弓源性腦栓塞的診斷策略》,，其目的就是要提高心神經(jīng)科醫(yī)生對心源性腦栓塞的認(rèn)識及診治水平。

三,、心源性腦栓塞的診斷與篩查

對于一個神經(jīng)科醫(yī)生,，對于一個缺血性卒中的患者，首先應(yīng)該有心源性腦栓塞是缺血性卒中很重要的病因這一觀念,。對患者首先應(yīng)全面了解缺血性卒中/TIA的所有病因,。其次，當(dāng)所謂隱源性卒中/TIA時,，更要高度注意潛在CCE的可能,。此外要注意多病因混合存在的情況,。

缺血性卒中有一下臨床特征時，應(yīng)高度懷疑心源性卒中：

① 突然發(fā)作的卒中癥狀,，尤其是無TIA病史,、嚴(yán)重首次卒中的房顫患者；

② 年長（年齡≥70歲）,、嚴(yán)重卒中（NIHSS≥10）,；

③ 神經(jīng)影像學(xué)提示不同動脈分布區(qū)、不同側(cè)別梗死灶(前后循環(huán)同時梗死,，雙側(cè)梗死),，梗死灶新鮮的與陳舊的共存；

④ 其他系統(tǒng)性血栓栓塞的征象（腎臟和脾臟的楔形梗死,、Osler結(jié)節(jié),、藍(lán)趾綜合征）；

⑤ 梗死血管分布主要是皮層,，或者皮層下大灶豆動脈區(qū)梗死,；

⑥ MCA高密度影（無同側(cè)頸內(nèi)動脈嚴(yán)重狹窄）；

⑦ 閉塞大血管快速再通（反復(fù)神經(jīng)超聲評價）,；

具有以上臨床特征,，同時患者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)表1所例的肯定或可能的CE證據(jù)，應(yīng)確定或基本確定CCE診斷,。

除此,，臨床上對懷疑CCE的患者，除了上述的臨床診斷以外,，應(yīng)該進(jìn)行一下相應(yīng)的檢查,，以進(jìn)一步確診CCE的診斷。

神經(jīng)影像學(xué)檢查：主要包括CT和MR,，MR彌散成像對確定新發(fā)梗死灶有重要價值,，以確定患者的梗塞是否有“時間上的多發(fā)”。

神經(jīng)血管檢查：包括顱內(nèi)外腦血管,，主要檢查方法包括MRA,、CTA、TCD,、頸部血管超聲,，必要時行DSA。神經(jīng)血管的檢查主要目的是為了確定病人有無大血管病變的證據(jù),。

心臟結(jié)構(gòu)功能的檢查：主要包括胸部X線檢查,、超聲心動圖、同位素核素掃描進(jìn)行心臟動態(tài)觀察,，主要了解心臟的機(jī)構(gòu)及功能,。心臟超聲檢查是可疑CCE的主要輔助檢查之一,主要包括,，經(jīng)胸心臟超聲（transthoracic echocardiography，TTE）,，能很好地檢測到心室尤其是心尖部及心腔內(nèi)結(jié)構(gòu)（包括附壁血栓）,，敏感性和特異性均＞90％，能顯示心臟的立體解剖結(jié)構(gòu),、心臟射血分?jǐn)?shù),、心腔內(nèi)血栓、主動脈弓斑塊的情況,。經(jīng)食道超聲（transesophageal echocardiography,，TEE）TEE更適于評價主動脈弓、左心房和房間隔,，特別是房顫患者是否存在左房血栓,。但TEE有一定的檢查痛苦甚至風(fēng)險,，部分病人檢查依從性不好,。心臟結(jié)構(gòu)及功能檢查目的是尋找CCE的證據(jù)。

多排CT和高磁場MRI：多排CT和高磁場MR的優(yōu)點(diǎn)是無創(chuàng),、分辨率高,、病人依從性好，可以直接清晰顯示心臟,、主動脈弓的多種病變,、避免TEE檢測主動脈弓近段的盲點(diǎn)。同時還可顯示腦結(jié)構(gòu)影像學(xué)特點(diǎn)和腦供血動脈狹窄情況,，直接對血管橫斷面掃描顯示管壁結(jié)構(gòu)成份,。有研究顯示與TEE相比，多排CT可以發(fā)現(xiàn)更多的心內(nèi)血栓和主動脈斑塊病人,，兩者結(jié)合診斷敏感性更高,。心臟多排CT或高磁場MR可和心臟超聲檢查一起作為疑似CE和ABE患者的常規(guī)檢查。

TCD發(fā)泡實驗：TCD發(fā)泡實驗可以通過檢測腦血管是否有氣體栓子的發(fā)放,，作為不明原因缺血性卒中/TIA病人篩查有無PFO或房間隔缺損的存在,，其特異性及敏感性均較高，而且檢查費(fèi)用低廉,。

心臟電生理檢查：房顫是CCE最為常見的原因,，所以對房顫（包括房撲）的檢查無疑是CCE診斷中非常重要的一環(huán)，尤其是陣發(fā)性房顫（房撲）,。陣發(fā)性房顫的卒中風(fēng)險與持續(xù)性房顫一致,，可占所有缺血性卒中的6-8％或更高。現(xiàn)行指南一致推薦對所有急性缺血性卒中患者進(jìn)行常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查和至少24h連續(xù)心電圖監(jiān)測,。24h Holter心電監(jiān)護(hù)可準(zhǔn)確檢測心律失常的規(guī)律,，對心律失常的診斷價值明顯高于12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查和連續(xù)心電圖監(jiān)測,。一項系統(tǒng)性回顧研究發(fā)現(xiàn)，不計ECG基線及臨床檢查情況,，缺血性卒中或TIA患者由Holter監(jiān)測到的新發(fā)房顫為4.6％,，每檢測20例患者可以新檢出一個房顫或房撲病人。所以至少對于不明原因的缺血性卒中,，或考慮CE但未查到其病因時,，應(yīng)常規(guī)進(jìn)行24-h Holte心電圖監(jiān)測。一項單中心小樣本研究發(fā)現(xiàn)缺血性卒中/TIA后多次12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查也能提高陣發(fā)性房顫的檢出率,，其檢查率甚至高出24h Holter心電監(jiān)測,。因此，對于可疑心源性或隱源性卒中,，無法行常規(guī)24h Holter檢查者,，可以考慮數(shù)天內(nèi)多次ECG檢查，或聯(lián)合24h Holter以增加陣發(fā)性房顫的檢出率,。而延長的Holte心電圖監(jiān)測技術(shù)能進(jìn)一步提高陣發(fā)性房顫的檢出率,。

評分法協(xié)助篩查：雖然24h-Holter心電監(jiān)測、短期內(nèi)多次心電檢測甚或延長至30天的Holter心電監(jiān)測能夠提高陣發(fā)性房顫的檢出率,，但從醫(yī)療條件看并不具備廣泛開展的條件,，或從醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度看如何確定檢查指針也有重要意義。針對缺血性卒中／TIA合并房顫的篩查評分工具應(yīng)運(yùn)而生,。常用的篩查量表使用及意義見附件一及附件二,。

四、心源性腦栓塞的治療

心源性腦栓塞的治療同缺血性卒中的治療,，主要包括維持重要的生命體征,、神經(jīng)營養(yǎng)（保護(hù)）、防治高顱壓治療等其他并發(fā)癥治療,、康復(fù)治療等,。但是心源性腦栓塞的治療的進(jìn)展主要在急性期血管開通治療，主要包括了靜脈溶栓及機(jī)械取栓治療,。

溶栓治療：在10年前,，心源性腦栓塞的溶栓治療是頗受爭議的治療，其主要的觀念認(rèn)為心源性腦栓塞的溶栓治療的血管再通率低且有誘發(fā)出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險,。但是后來的研究發(fā)現(xiàn)并非像人們想象的那樣,。

首先關(guān)于心源性栓子及對溶栓藥物反應(yīng)的的研究：心源性腦栓塞的栓子來源于多種心臟疾病，其栓子成分不同于動脈粥樣硬化的動脈來源栓子,。Yamaji等經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn),，心房內(nèi)新鮮血栓富含纖維蛋白原和血小板，而動脈硬化性栓子以脂質(zhì)、纖維成分,、炎癥細(xì)胞等成分為主,。兩者對rt-PA的反應(yīng)性不同，Molina等對大腦中動脈閉塞導(dǎo)致急性缺血性卒中患者對rt-PA治療的有效性的研究發(fā)現(xiàn),，心源性栓子較動脈硬化斑塊來源的栓子,，在超早期對溶栓藥物更為敏感，血管再通率更高,，因此推測心源性腦栓塞患者可能會從使用rt-PA可以獲益,。

心源性腦栓塞靜脈溶栓的大型臨床研究：NINDS試驗首次證實了rt-PA有助于提高90 d預(yù)后良好的比例［比值比（odds ratio，OR）=1.7］,，同時顯示心源性腦栓塞亞組溶栓組預(yù)后良好的比例（29％～46％）也明顯高于對照組（20％～37％）,。歐洲協(xié)作性急性卒中研究（European Cooperative Acute StrokeStudy，ECASS）-Ⅲ顯示rt-PA對于不同程度的神經(jīng)功能缺損患者均有效,，同時心源性腦栓塞亞組的分析提示溶栓也是有益的,。國內(nèi)的唐澍等人2013年的研究，也證實了rt-PA用于心源性腦栓塞的有效性及安全性,。

心源性腦栓塞的機(jī)械取栓治療：由于靜脈溶栓的治療的時間窗限制,，很少有病人能得到及時的治療。同時靜脈溶栓治療的血運(yùn)重建率低（30％）,。鑒于以上的原因,，人們在不斷的探索新的血運(yùn)重建治療,。目前備受大家重視的是機(jī)械取栓治療,。機(jī)械取栓治療的能有效的延長血管開通的治療時間窗，同時血運(yùn)重建率也明顯高于靜脈溶栓治療（可達(dá)90％左右）,。目前尚缺乏大型的機(jī)械取栓治療心源性腦栓塞治療的研究,。但是從幾項機(jī)械取栓治療亞組分析的結(jié)果顯示，機(jī)械取栓治療是心源性腦栓塞治療的又一有效,、安全的選擇,。尤其是2015年1月，發(fā)表在NEJM上的MR CLEAN研究,，及J Neurol的ICARO-3研究,，第一證明了通過機(jī)械取栓治療能明顯較靜脈溶栓改善患者的預(yù)后，同時不增加風(fēng)險,，治療的時間窗也明顯延長,。機(jī)械取栓治療正成為心源性腦栓塞急性治療的一種利器！

五,、心源性腦栓塞的預(yù)防

心源性腦栓塞的預(yù)防,，除了在原發(fā)病的治療以外的進(jìn)展以外，最大的進(jìn)展是抗凝治療的進(jìn)展，尤其是新型抗凝藥物的進(jìn)展,。

心源性腦栓塞的最主要的病因是房顫,，以房顫患者的卒中預(yù)防的藥物治療，近幾年來有了很大的發(fā)展,。

房顫患者的卒中預(yù)防：國際多中心,、大樣本的試驗確立了口服華法令在房顫患者卒中一、二級預(yù)防作用,，與安慰劑比較,，卒中的相對危險性下降分別為62％、67％,。而是用阿司匹林卒中的相對危險下降分別是22％,、21％?？诜A法林明顯的優(yōu)于阿司匹林,。從而確立了口服華法令在房顫患者中卒中預(yù)防的地位。但是,，口服華法令有出血風(fēng)險高,、治療的藥物劑量窗窄及患者需要監(jiān)測INR的弊端。所以探索新型抗凝藥物成為了房顫患者卒中預(yù)防研究的熱點(diǎn),。

新型抗凝藥物在房顫卒中預(yù)防中的研究：新近已先后有直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯）,、直接Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝藥問世,。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié)合位點(diǎn),，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形成,，可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離,，發(fā)揮可逆的抗凝作用。利伐沙班,、阿哌沙班和依度沙班均為高選擇性Xa因子抑制劑,，進(jìn)而減少凝血酶形成及延長凝血時間。與華法林相比,，新型口服抗凝藥（new oral anticoagulant,，NOAC）具有藥代動力學(xué)穩(wěn)定、可固定劑量使用,、無須頻繁監(jiān)測凝血功能,、受藥物及食物等影響較少，而且還具有起效與失效速度快,，藥物安全性良好的優(yōu)點(diǎn),。近十年來，國際上已開展了多項關(guān)于NOAC大規(guī)模前瞻性隨機(jī)對照試驗，納入了非瓣膜性房顫抗凝治療Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗（NOACvs. 華法林）的兩項薈萃分析顯示,，NOAC組卒中,、顱內(nèi)出血和死亡率明顯減少，顱內(nèi)出血（ICH）的相對風(fēng)險降低了一半,，表明NOAC預(yù)防非瓣膜性房顫患者卒中或栓塞性事件的療效至少不劣于華法林,，但安全性更高。所以新型抗凝藥物成為房顫的卒中預(yù)防必將成為一種趨勢,。

房顫的左心耳封堵術(shù),，在近來的十年，尤其是去年在JAMA雜志上發(fā)表的PROTECT AF研究結(jié)果的發(fā)布,，證明了房顫患者采用左心耳封堵與“金標(biāo)準(zhǔn)”華法令抗凝治療有相同的卒中預(yù)防療效,，而出血性卒中及心血管死亡的發(fā)生率明顯低于華法令組。所以我們有理由相信,，左心耳封堵是房顫卒中二級預(yù)防,，甚至是一級預(yù)防的一項有力的治療方式。

附件一：STAF評分

STAF評分是2009年Suissa等通過對一組456例連續(xù)病例的研究提出了在缺血性卒中（不包括TIA）患者中篩查房顫的STAF評分（Score for the Targeting of Atrial Fibrillation）,。評分的內(nèi)容見表2,。

該研究顯示， STAF≥5分診斷房顫的敏感性為89％,，特異性為88％,。在2011年，該研究小組發(fā)表了對500例連續(xù)病例的進(jìn)一步驗證研究結(jié)果,，結(jié)果發(fā)現(xiàn)STAF評分對陣發(fā)性房顫診斷的敏感性和特異性分別為91％和77％,。但2013年Horstmann等對584例急性缺血性卒中的聯(lián)系病例研究結(jié)果顯示，STAF≥5分診斷房顫的敏感度和特異性僅為79％和74％,，認(rèn)為STAF評分對陣發(fā)性AF篩查的作用有限,。

表2：篩查房顫的STAF評分標(biāo)準(zhǔn)

* 血管病因“否”的定義：采用TOAST分型中無近段血管狹窄≥50％的證據(jù)，無臨床-影像學(xué)腔隙性梗死（小血管病變）的證據(jù),，無癥狀性血管夾層證據(jù)。

附件二：LADS評分

2011年Malik等通過一組953例缺血性卒中及TIA連續(xù)病例,，提出了LADS評分系統(tǒng)（見表3）,。該組數(shù)據(jù)顯示LADS評分≥4分對AF篩查的敏感性為85.5％，特異性為53.1％,。該評分系統(tǒng)首次納入了TIA患者,，適用患者范圍更廣泛，且評分項目與STAF評分相比剔除了基線NIHSS評分及TOAST分型,，更簡單易操作,，更適合基層醫(yī)院推廣使用。但其對AF篩查的特異性不高，尚需進(jìn)一步的臨床研究證實LADS評分對AF篩查的作用,。