作者：劉鳳林 閔令強(qiáng)

文章來(lái)源：中華消化外科雜志,2017,16( 3 )

醫(yī)學(xué)是以解除患者病痛為目的而出現(xiàn)的,，癌癥作為古老未被治愈的疾病在人類歷史中始終與醫(yī)學(xué)相伴行。

伴隨著人類文明的進(jìn)步,，醫(yī)學(xué)從原始簡(jiǎn)單的狀態(tài)逐漸分化出眾多相對(duì)獨(dú)立的亞專業(yè),，各亞專業(yè)的進(jìn)步促進(jìn)了人類對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也推動(dòng)癌癥規(guī)范化治療的不斷演進(jìn),。

胃癌治療的規(guī)范化是逐步形成的過(guò)程,，病理學(xué)認(rèn)識(shí)的深入、早期胃癌的診斷,、外科手術(shù)及輔助治療方案選擇依據(jù)的確立是推動(dòng)胃癌規(guī)范化治療的重要?jiǎng)恿Γ髷?shù)據(jù)時(shí)代的來(lái)臨將更為細(xì)化胃癌分類及相應(yīng)治療,，進(jìn)一步推動(dòng)胃癌規(guī)范化治療,。

一、胃癌病理學(xué)打下規(guī)范化治療的基礎(chǔ)

進(jìn)入20世紀(jì)隨著胃癌外科手術(shù)的進(jìn)一步成熟及顯微病理學(xué)的推廣,，研究者開始根據(jù)病灶宏觀形態(tài)和微觀結(jié)構(gòu)對(duì)胃癌進(jìn)行分類,，包括Borrmman分型、Ming分型、Lauren分型及WHO胃癌分類等,。

研究者通過(guò)分析病因和病理學(xué)類型發(fā)現(xiàn)：胃癌病因與病理學(xué)存在關(guān)聯(lián)而且可預(yù)測(cè)胃癌患者治療效果,。潰瘍癌變其癌細(xì)胞分化常較好；幽門螺桿菌引起的胃癌多為腸型胃癌,，常表現(xiàn)為單灶起病,，且腸型胃癌更易發(fā)生肝肺及胃周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；印戒細(xì)胞癌不但惡性程度高,，常多灶起病且易向腹膜播散,。

因此，行手術(shù)切除時(shí)為避免腫瘤殘留,，胃切除范圍應(yīng)該足夠大,，術(shù)后隨訪應(yīng)更為積極。手術(shù)方式和病理學(xué)診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步使臨床病理資料大量積累,，為更好反映胃癌患者病情及指導(dǎo)臨床治療,，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)和國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)等建立了癌癥的TNM分期系統(tǒng)。

胃癌TNM分期系統(tǒng)較為客觀地反映了胃癌患者的病情程度及其預(yù)后,，指導(dǎo)針對(duì)不同分期的胃癌患者制訂詳細(xì)的治療方案供臨床醫(yī)師選擇參考,，也為不同臨床研究結(jié)果的比較提供衡量標(biāo)準(zhǔn)。

對(duì)胃癌發(fā)病機(jī)制的深入了解以及越來(lái)越多可供選擇的治療方案促使了個(gè)體化治療的多樣化,，臨床對(duì)各種治療方案療效的有效評(píng)價(jià)則推動(dòng)了胃癌個(gè)體化治療的規(guī)范化,。

雖然世界范圍內(nèi)對(duì)胃癌的分類分期有了較為統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，但是作為胃癌高發(fā)地區(qū)的日本和研究胃癌最早的歐美國(guó)家之間對(duì)于傳統(tǒng)顯微病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期形式仍有明顯區(qū)別,。

TCGA和ACRG對(duì)胃癌進(jìn)行的分子基因分型也體現(xiàn)出東西方國(guó)家理念的分歧,。在胃癌被真正攻克之前，這種存在于東西方國(guó)家之間對(duì)于胃癌認(rèn)識(shí)和治療的分歧將持續(xù)存在,，胃癌病理學(xué)診斷的規(guī)范化任重道遠(yuǎn),。

二、胃癌早期診斷與治療反映規(guī)范化治療最顯著的成就

早期胃癌診斷率的提高以及世界范圍內(nèi)胃癌治療療效隨訪結(jié)果的積累促使胃癌外科醫(yī)師針對(duì)早期胃癌的外科治療原則進(jìn)行了書面化的指導(dǎo)規(guī)范,。至今,，開放D1術(shù)、D1＋術(shù),、腹腔鏡輔助早期胃癌根治術(shù)及內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)或黏膜剝除術(shù)等手術(shù)方式均有了較為詳細(xì)的適應(yīng)證,。

這些治療原則的制訂均以回顧性分析或臨床研究結(jié)果為依據(jù)，同時(shí)針對(duì)早期胃癌治療的指導(dǎo)原則也在新技術(shù)新證據(jù)的推動(dòng)下不斷規(guī)范更新,。

目前檢測(cè)早期胃癌篩查的途徑主要為影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查,，而血清腫瘤標(biāo)志物篩查早期胃癌因?yàn)槌杀镜土讓?shí)施而受到研究者的關(guān)注。但目前臨床常用的腫瘤指標(biāo)因?yàn)槊舾卸群吞禺惗鹊投拗屏怂谠缙谖赴┖Y查中的應(yīng)用,。

2016年復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院顧建新團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示：血液學(xué)指標(biāo)篩查胃癌可提高早期胃癌診斷率,。這提示血液學(xué)指標(biāo)篩查胃癌技術(shù)的成熟必將在醫(yī)療政策、臨床治療及疾病治療療效等方面引發(fā)重大革新。

三,、進(jìn)展期胃癌外科手術(shù)體現(xiàn)規(guī)范化治療的核心

20世紀(jì)末,，南非、中國(guó)香港,、中國(guó)臺(tái)灣,、英國(guó)及荷蘭等發(fā)起了數(shù)項(xiàng)針對(duì)D₁和D₂清掃術(shù)的隨機(jī)對(duì)照研究。除中國(guó)臺(tái)灣外,，其他國(guó)家和地區(qū)的研究結(jié)果均顯示：D₂清掃術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著高于D₁清掃術(shù),，且兩組患者生存預(yù)后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,。

進(jìn)一步分析D₂組患者并發(fā)癥發(fā)生率高的主要原因之一為行淋巴結(jié)清掃聯(lián)合脾胰切除術(shù),。隨后的臨床研究結(jié)果顯示：對(duì)于未累及脾門淋巴結(jié)的胃癌患者無(wú)需為行預(yù)防性淋巴結(jié)清掃而施行脾胰切除術(shù)。

這顯著提高了D₂清掃術(shù)的安全性,。荷蘭隨訪15年的研究結(jié)果顯示：D₂清掃術(shù)在控制胃癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)和延長(zhǎng)術(shù)后生存時(shí)間上優(yōu)于D₁清掃術(shù),。因此，在經(jīng)驗(yàn)豐富的大型治療中心推薦采用D₂胃癌根治術(shù),。

目前歐美國(guó)家外科醫(yī)師已接受將D₂根治術(shù)作為可根治進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)根治性手術(shù)方式,。

四、胃癌聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)錦上添花到雪中送炭的轉(zhuǎn)變

自成功施行首例胃癌切除術(shù)以來(lái),，外科手術(shù)一直是唯一可能治愈胃癌的治療手段,。20世紀(jì)50年代，化療藥物被應(yīng)用于胃癌治療后對(duì)胃癌的治療理念及策略產(chǎn)生了巨大的影響,。隨著藥物的研發(fā)更新以及臨床療效的確定,，化療對(duì)胃癌手術(shù)方式及手術(shù)時(shí)機(jī)的影響也越來(lái)越顯著。

20世紀(jì)末至21世紀(jì)初,，東亞及歐美國(guó)家針對(duì)進(jìn)展期胃癌的輔助化療進(jìn)行了多項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究,，并且形成了具有區(qū)域代表性的胃癌輔助治療方案。

日本的ACTS－GC及韓國(guó),、中國(guó)大陸及中國(guó)臺(tái)灣進(jìn)行的CLASSIC等研究結(jié)果顯示：進(jìn)展期胃癌患者接受D₂根治術(shù)后行單藥(S－1)或者雙藥(XELOX)聯(lián)合的輔助化療方案可改善患者生存預(yù)后,。

與東亞國(guó)家比較，歐美國(guó)家胃癌發(fā)病率較低,，患者體型更大,，致使歐美國(guó)家開展D₂根治術(shù)難度加大。因此,，歐美國(guó)家更注重對(duì)胃癌患者進(jìn)行圍術(shù)期的放化療,。

英國(guó)的MAGIC研究和法國(guó)的FNCLCC/FFCD研究結(jié)果顯示：進(jìn)展期胃癌患者行圍術(shù)期化療可顯著增加胃癌的根治率，提高患者預(yù)后,。而美國(guó)INT－0116研究結(jié)果為采取術(shù)后放化療方案提供了證據(jù)支持。

關(guān)于東西方國(guó)家對(duì)胃癌放療態(tài)度上的差異主要原因在于D₂根治術(shù)的普及率，這在韓國(guó)及歐美國(guó)家胃癌放療的臨床研究結(jié)果上既有體現(xiàn),。

R₀切除是根治性手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn),，對(duì)于腫瘤已突破漿膜層的進(jìn)展期胃癌患者，先行化療以使腫瘤降期增加R₀切除率或因擔(dān)心化療期間腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展而直接手術(shù)是困擾外科醫(yī)師的一個(gè)問(wèn)題,。

對(duì)于之前不適合手術(shù)而經(jīng)過(guò)化療后,，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及局部情況顯著好轉(zhuǎn)的患者，手術(shù)切除腫瘤是否可以使患者在生存預(yù)后上獲益則是困擾外科醫(yī)師的另一個(gè)問(wèn)題,。

目前,，尚無(wú)證據(jù)級(jí)別較高的臨床研究結(jié)果明確支持這兩種理念，且當(dāng)下術(shù)后常規(guī)病理學(xué)檢查還停留于分子層面,，對(duì)于胃癌的起源及其轉(zhuǎn)移機(jī)制并不完全明了,，對(duì)于化療后腫瘤殘留的評(píng)估檢查可能并不完全可靠。

因此,，對(duì)于新輔助治療及轉(zhuǎn)化治療在胃癌治療中的地位仍需進(jìn)一步臨床研究結(jié)果證實(shí),。

傳統(tǒng)化療藥物通過(guò)干擾細(xì)胞內(nèi)核酸代謝殺傷腫瘤細(xì)胞。經(jīng)過(guò)60余年研發(fā)和改進(jìn),，傳統(tǒng)化療藥物在臨床上獲得肯定的同時(shí),，其療效的進(jìn)一步提高受到耐藥及藥物不良反應(yīng)的制約。

靶向分子制劑的出現(xiàn)為晚期不能手術(shù)的胃癌患者提供了新的治療途徑,。ToGA研究以人類表皮生長(zhǎng)因子2(human epidermal growthfactor recepter－2,，HER2)表達(dá)陽(yáng)性的胃癌患者為治療對(duì)象，其研究結(jié)果顯示：HER2靶向制劑曲妥珠單克隆抗體對(duì)該類胃癌患者有效,。

而在其他研究中由于未根據(jù)胃癌患者靶分子基因表達(dá)情況進(jìn)行患者篩選,，貝伐單克隆抗體、西妥昔單克隆抗體等分子靶向制劑在胃癌治療研究中均以失敗告終,。

基因篩查技術(shù)的成熟使得以分子靶向治療為基礎(chǔ)的精準(zhǔn)醫(yī)療得以快速發(fā)展,。與此同時(shí)，在分子靶向制劑聯(lián)合傳統(tǒng)化療藥物可克服傳統(tǒng)化療藥物耐藥并降低其不良反應(yīng)理論的影響下,，傳統(tǒng)化療藥物的臨床價(jià)值還需進(jìn)一步深入評(píng)估,。

五、大數(shù)據(jù)時(shí)代帶來(lái)胃癌規(guī)范化治療的新契機(jī)

胃癌的規(guī)范化治療需要在大量基礎(chǔ)與臨床研究支持下以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)逐步完善,。近代醫(yī)學(xué)史上癌癥研究,、診斷與治療事件的發(fā)生都與癌癥研究所和癌癥醫(yī)院的建立密切相關(guān)。

新建大量癌癥研究所和醫(yī)院的同時(shí)成立了相應(yīng)的醫(yī)療協(xié)會(huì),。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)在醫(yī)療協(xié)會(huì)的協(xié)調(diào)下,，開展高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照研究，其研究結(jié)果為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)規(guī)范疾病治療方案提供了循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ),。

目前以'gastric cancer'及'gastric adenocarcinoma'為關(guān)鍵詞在www.clinicaltrials.gov網(wǎng)站上可搜出注冊(cè)的臨床研究已達(dá)2 818項(xiàng),，無(wú)論是TCGA還是ACRG的癌癥基因篩查工程抑或是臨床研究均產(chǎn)生了數(shù)以億計(jì)的龐大數(shù)據(jù),，計(jì)算機(jī)運(yùn)算速度和統(tǒng)計(jì)學(xué)的發(fā)展使得處理這些數(shù)據(jù)成為可能，從而使我們進(jìn)入了大數(shù)據(jù)時(shí)代,。

目前醫(yī)療工作者倡導(dǎo)的個(gè)體化治療在強(qiáng)調(diào)個(gè)體的同時(shí)也在進(jìn)行針對(duì)個(gè)體的重新歸類以期對(duì)現(xiàn)在胃癌分型分期系統(tǒng)進(jìn)行重新排列調(diào)整,。理論上只要數(shù)據(jù)收集規(guī)范，管理有效,，數(shù)據(jù)形成一定規(guī)模后即可對(duì)胃癌患者進(jìn)行更為深入細(xì)化的再分類分期,。

根據(jù)各類各期胃癌患者特點(diǎn)進(jìn)行更為精準(zhǔn)的個(gè)體化治療，從而使胃癌治療更為規(guī)范化,。目前,，大數(shù)據(jù)時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨，如何對(duì)臨床數(shù)據(jù)資料進(jìn)行有效留取及分析是臨床工作者面臨的一個(gè)重要問(wèn)題,。

有遠(yuǎn)見的醫(yī)療中心已經(jīng)開始著手開發(fā)構(gòu)建自己的數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng),，這些數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)旨在分類系統(tǒng)采集患者信息以全面評(píng)估患者病情和個(gè)體特點(diǎn)，收集臨床醫(yī)師的治療方案以記錄反映不同團(tuán)隊(duì)之間治療特色,。

這類數(shù)據(jù)將帶有突出的單中心色彩并體現(xiàn)具體疾病治療團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)特點(diǎn),，同時(shí)將補(bǔ)充具有明確針對(duì)性的臨床研究所無(wú)法提供的普遍數(shù)據(jù)。

單中心數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建和完善有利于推進(jìn)一個(gè)醫(yī)療中心胃癌治療工作的標(biāo)準(zhǔn)化和找尋更為優(yōu)越的治療方案,，從而使該治療團(tuán)隊(duì)的特點(diǎn)更為突出,，為胃癌規(guī)范化治療提供新的視角。

六,、結(jié)語(yǔ)

 綜上,，提高胃癌診斷與治療水平是將要面對(duì)的長(zhǎng)期問(wèn)題。在胃癌被完全治愈之前胃癌的規(guī)范化治療將是一個(gè)伴隨著社會(huì)科學(xué)和自然科學(xué)進(jìn)步而逐漸進(jìn)化的過(guò)程,，基礎(chǔ)研究和臨床研究將會(huì)繼續(xù)深化外科醫(yī)師對(duì)胃癌的認(rèn)識(shí),。

在胃癌治療規(guī)范化水平與當(dāng)下研究成果匹配之前，外科醫(yī)師將會(huì)在臨床上繼續(xù)以個(gè)體化治療的形式運(yùn)用當(dāng)下科學(xué)技術(shù)成果,，直至排除該個(gè)體化治療方案或經(jīng)過(guò)驗(yàn)證使其成為特定類型胃癌患者標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一,。

大數(shù)據(jù)時(shí)代的到來(lái)為胃癌規(guī)范化治療提供了新的機(jī)遇，同時(shí)也對(duì)國(guó)家醫(yī)療政策制訂部門,、醫(yī)院管理層以及一線醫(yī)務(wù)工作者提出了新的挑戰(zhàn),。

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