曹暉教授

趙恩昊教授

曹暉  趙恩昊

通信作者：曹暉

食管腫瘤；  胃腫瘤,；  食管胃結(jié)合部腺癌,；  外科手術(shù)；  多學(xué)科團(tuán)隊,；  新輔助治療,；  靶向治療；  免疫治療,；  加速康復(fù)外科,；  腹腔鏡檢查

食管胃結(jié)合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）是指橫跨食管遠(yuǎn)端和胃近端賁門交界處腺癌性病變,，《食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》將其定義為腫瘤中心處于食管?胃解剖交界上下5 cm內(nèi)的腺癌,，并跨越或接觸食管胃結(jié)合部^［1］。由于AEG是跨越不同解剖部位的腫瘤,，長期以來腹部外科和胸外科醫(yī)師均相對獨立涉及其手術(shù)治療領(lǐng)域,，而在微創(chuàng)外科時代，雙方又從自身角度提出手術(shù)模式和策略改變^［2］,。歐美國家的腫瘤內(nèi)科,、放療科、病理科等相關(guān)科室醫(yī)師也已加入AEG多學(xué)科團(tuán)隊,，共同參與診斷與治療決策,，相關(guān)問題成為近年爭議的熱點和探討方向，而以往由外科醫(yī)師“一家之言”“獨斷專行”的模式已經(jīng)完全被改變和顛覆,。筆者擬從多學(xué)科合作角度和視角切入,，回顧分析近年來AEG新輔助放化療、靶向及免疫治療等一系列臨床研究,，展望未來AEG標(biāo)準(zhǔn)化,、規(guī)范化和個體化的治療策略。

一,、腹部外科與胸外科聯(lián)合施行AEG微創(chuàng)手術(shù)將成為發(fā)展趨勢

過去10年,，東西方國家食管癌和胃癌微創(chuàng)手術(shù)比例都呈明顯上升趨勢。2018年英國上消化道外科醫(yī)師協(xié)會統(tǒng)計結(jié)果顯示：42%食管切除術(shù)采用雜交腔鏡或完全腔鏡^［3］,。2020年中國胃腸腫瘤外科聯(lián)盟發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示：早期和局部進(jìn)展期胃癌腹腔鏡手術(shù)比例從2014年的30.3%逐步增長至2019年的58.2%并首次超越開放手術(shù),，成為手術(shù)的主要組成部分。由于AEG的手術(shù)范圍可能涉及腹部和胸部,，甚至部分Siewert Ⅰ型AEG要行頸部吻合,。因此，目前開展的AEG微創(chuàng)手術(shù)包括雜交腔鏡（單純腹腔鏡+開胸或單純胸腔鏡+開腹）和完全腔鏡（腹腔鏡和胸腔鏡雙鏡聯(lián)合）兩種模式,。進(jìn)胸手術(shù)對于腹部外科醫(yī)師而言,，淋巴結(jié)清掃和胸內(nèi)吻合都存在技術(shù)難度和畏懼，尤其是在胸腔鏡下操作將增加手術(shù)困難和風(fēng)險,。因此,，必須與胸外科醫(yī)師積極合作，充分發(fā)揮胸外科醫(yī)師施行胸腔鏡手術(shù)的技術(shù)優(yōu)勢,，才能實現(xiàn)手術(shù)安全性,、根治性、有效性和合理性,。

針對Siewert Ⅰ型和部分Siewert Ⅱ型AEG與遠(yuǎn)端食管癌手術(shù)方式更加接近的特點,，歐美國家開展了多項AEG微創(chuàng)手術(shù)的臨床研究。2012年首次報道開放手術(shù)與完全腔鏡手術(shù)治療食管癌的隨機(jī)對照TIME試驗,，其主要研究終點為術(shù)后肺部感染發(fā)生率（需經(jīng)影像學(xué)檢查和痰液細(xì)菌培養(yǎng)證實）^［4］,。荷蘭、意大利和西班牙等5家歐洲醫(yī)學(xué)中心參與,，115例病人入組,，其中下段食管癌,、食管胃結(jié)合部癌、AEG比例>50%,，開放組采用胸內(nèi)或頸部吻合,，腔鏡組全部采用頸部吻合。其研究結(jié)果顯示：術(shù)后2周內(nèi)和住院期間,，腔鏡組肺部感染發(fā)生率均顯著低于開放組,；兩組吻合口漏、肺栓塞和ICU住院時間等其他手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率,，以及再手術(shù)率和病死率比較,，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究結(jié)果顯示：微創(chuàng)食管切除術(shù)具有更好的近期療效,；兩組病人3年無病生存和總體生存情況比較,，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義^［5］。法國開展的一項比較傳統(tǒng)開放手術(shù)與雜交腔鏡手術(shù)（腹腔鏡胃游離聯(lián)合開胸）治療中下1/3食管癌的多中心,、開放,、隨機(jī)對照MIRO試驗，其主要研究終點為術(shù)中和術(shù)后30 d內(nèi)Clavien-Dindo Ⅱ級以上并發(fā)癥發(fā)生率,，入組的207例病人中腺癌占59.4%,，腫瘤位于食管下1/3比例為69.1%，曾接受新輔助治療者占73.4%^［6］,。最新研究結(jié)果顯示：開放組并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于腔鏡組（64.4%比35.9%,，P<0.000 1），尤其是肺部并發(fā)癥,；開放手術(shù)組5年總體生存率和無病生存率分別為60%和53%,，而腔鏡組為40%和43%，兩者比較,，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義^［6］,。多數(shù)歐洲學(xué)者認(rèn)為：經(jīng)上述兩項研究結(jié)果驗證，腔鏡手術(shù)可以成為中下段食管癌新手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)予以推廣和應(yīng)用,。

部分學(xué)者除對圍術(shù)期安全性開展對比研究之外,，還進(jìn)一步關(guān)注胸腔鏡手術(shù)對病人術(shù)后生命質(zhì)量的改善。國內(nèi)一項回顧性研究結(jié)果顯示：Siewert Ⅰ型AEG施行完全腔鏡手術(shù),，采用EORTC-QLQC30和EORTC?OES18兩個量表進(jìn)行生命質(zhì)量評分,，術(shù)后第2~12周均能體現(xiàn)微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)勢^［7］。而MIRO試驗中采用上述量表進(jìn)行評分,，也得到一致結(jié)果^［8］,。目前正在開展的一項比較開放手術(shù)、雜交腔鏡和完全腔鏡手術(shù)治療Siewert Ⅰ型AEG在內(nèi)的食管癌ROMIO試驗正在進(jìn)行中，作為首個三臂,、多中心的臨床試驗,，其主要研究終點也是術(shù)后3周、6周和3個月EORTC?QLQC30量表評估軀體功能改善情況^［9］,。截至2016年7月,，該試驗已完成104例病人入組，其中41例行傳統(tǒng)開放手術(shù),、43例行雜交腔鏡手術(shù),、20例行完全腔鏡手術(shù)^［10］,。該研究結(jié)果也備受東西方學(xué)者關(guān)注,。

盡管目前AEG微創(chuàng)手術(shù)因缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，仍然未被相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R推薦,，尤其是不同類型的AEG采用何種微創(chuàng)手術(shù)徑路和方式尚未達(dá)成統(tǒng)一,。Siewert Ⅰ型AEG采用腹腔鏡和胸腔鏡聯(lián)合手術(shù)將成為未來發(fā)展趨勢，胃上部癌（包含Siewert Ⅲ型AEG）施行腹腔鏡全胃切除術(shù)在亞洲國家已有相關(guān)臨床研究報道并逐漸在臨床實踐中得以應(yīng)用,。Siewert Ⅱ型AEG的微創(chuàng)手術(shù)方式,，腹部外科醫(yī)師必須正視胸腔鏡的手術(shù)特點和胸外科醫(yī)師的技術(shù)優(yōu)勢，秉承“求同存異,、協(xié)作規(guī)范”的理念,，以手術(shù)安全性和病人長期生存獲益為宗旨，進(jìn)一步推動腹部外科和胸外科醫(yī)師共同參與臨床研究,，以期獲得高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。

二、腫瘤內(nèi)科在進(jìn)展期AEG新輔助治療中發(fā)揮重要作用

早在20世紀(jì)90年代初,，部分歐美學(xué)者就開始嘗試開展食管癌術(shù)前化療的臨床試驗,，但大多未細(xì)分腫瘤部位，且同時納入腺癌和鱗癌,。北美的RTOG?8911試驗納入的食管癌病例中腺癌比例>50%,，但AEG比例不詳，歐洲的OE02試驗同樣納入66%的腺癌,，而食管下段癌和賁門癌比例則達(dá)到74%（596/802）^［11?12］,。兩項試驗均采用順鉑和氟尿嘧啶的新輔助化療方案，但結(jié)果卻不盡相同,。Kelsen等^［11］的研究結(jié)果顯示：兩組病人的中位生存時間比較,，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（14.9個月比16.1個月，P =0.53）,，不同腫瘤組織學(xué)分型病人生存情況比較,，差異也無統(tǒng)計學(xué)意義。Allum等^［12］的研究結(jié)果顯示：新輔助化療組病人5年總體生存率為23%，明顯高于單純手術(shù)組的17.1%（P =0.03）,，新輔助化療使腺癌和鱗癌病人均獲益,。2006年Cunningham等^［13］報道的MAGIC試驗明確了圍術(shù)期化療能顯著提高胃癌和食管癌的無進(jìn)展生存率和總體生存率。該試驗中AEG和下段食管腺癌比例為26%（131/503）,，盡管其比例并不高,，但ECF方案（表阿霉素、順鉑和氟尿嘧啶）仍作為歐美國家標(biāo)準(zhǔn)的AEG圍術(shù)期治療方案并寫入美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）指南中,。此后,，歐洲學(xué)者也開展了多項基于順鉑和氟尿嘧啶的兩藥方案作為新輔助化療Ⅲ期多中心臨床試驗，其中EORTC?40954納入包括Siewert Ⅱ型和Ⅲ型在內(nèi)的胃上部1/3腺癌共76例（占53.8%）,，盡管該試驗未達(dá)到主要研究終點,，但新輔助化療組的R₀切除率明顯高于單純手術(shù)組^［14］。同期法國國內(nèi)的多中心試驗FNCLCC/FFCD?9703中AEG和下段食管腺癌比例高達(dá)69.2%（155/224）,，其結(jié)果顯示：圍術(shù)期化療能提高手術(shù)切除率,，并顯著延長總體生存時間和無疾病生存時間^［15］。近年來,，歐美學(xué)者更關(guān)注新輔助化療方案的優(yōu)化和改良,，希望能找到效果更好、毒性更小,、耐受性更佳的化療方案,。2017年Alderson等^［16］報道英國國內(nèi)的多中心臨床試驗MRC?OE05比較ECX方案（表阿霉素、順鉑和卡培他濱）和CF方案在食管中下段腺癌,、Siewert Ⅰ型和Ⅱ型AEG（共占66.9%）新輔助化療的療效,，但并未顯示三藥聯(lián)合化療的生存優(yōu)勢。2019年法國學(xué)者報道的一項Ⅱ期臨床試驗FOXAGAST,，在FOLFOX基礎(chǔ)上加上白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為新輔助化療方案,，入組49例病人中賁門癌和下段食管癌共占比57.1%，術(shù)后病理學(xué)診斷顯示腫瘤退縮分級達(dá)1~2級占比38.8%,，達(dá)到預(yù)期研究終點,，但手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率分別達(dá)到31.8%和6.8%，仍然偏高^［17］,。2019年德國多中心Ⅱ~Ⅲ期腫瘤FLOT?4臨床試驗,，采用FLOT方案（氟尿嘧啶、甲酰四氫葉酸,、奧沙利鉑和多西他賽）研究組和ECF/ECX方案對照組,，均納入56%的AEG，其研究結(jié)果顯示：FLOT方案在并未增加治療相關(guān)不良反應(yīng)同時,，提高了R₀切除率（84%比78%,，P =0.016 2）,，中位總體生存時間（50個月比35個月，P =0.012）和5年總體生存率（45%比36%）顯著提高^［18］,。由于FLOT?4試驗手術(shù)質(zhì)量,，尤其是D₂根治術(shù)比例和總淋巴結(jié)清掃數(shù)目都較MAGIC試驗有明顯提高，因此,，該研究結(jié)果也使FLOT取代傳統(tǒng)ECF成為歐美國家AEG新輔助化療的主流方案并被NCCN和ESMO指南采納,。

與歐美國家不同，日本和韓國對于進(jìn)展期AEG的整體治療策略一直與胃癌相似,，采用標(biāo)準(zhǔn)D₂根治術(shù)后施行輔助化療,。在為數(shù)不多的新輔助化療臨床試驗中，AEG所占比例也均<10%,，日本JCOG系列針對新輔助化療的研究中,，僅有JCOG?0501試驗提及入組病例累及食管比例為7.3%^［19］。2019年ESMO年會公布的韓國PRODIGY試驗AEG累及食管比例也僅占5.6%,。近年來我國學(xué)者牽頭的一項三臂,、開放,、多中心Ⅲ期隨機(jī)對照試驗（RESOLVE試驗）結(jié)果提供了更多數(shù)據(jù)支持,，納入cT4aN+M0期或cT4bNxM期胃腺癌或AEG病人，A組和B組分別在標(biāo)準(zhǔn)D₂根治術(shù)后接受8個周期XELOX或SOX方案輔助化療,，C組先行3個周期SOX方案新輔助化療后接受手術(shù),，術(shù)后繼續(xù)SOX方案輔助化療5周期和S-1單藥維持3個周期，3組中AEG比例分別為35.1%,、36.2%和38.3%,，其研究結(jié)果顯示：與XELOX方案的輔助化療比較，圍術(shù)期SOX方案能顯著延長3年無病生存率（62.0%比54.8%,，P =0.045）,。2020版中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）胃癌診斷與治療指南也據(jù)此將SOX作為AEG圍術(shù)期治療的方案予以Ⅰ類推薦。

從東西方學(xué)者對食管癌和胃癌開展的新輔助化療臨床研究設(shè)計初衷和結(jié)果而言,，歐美國家更傾向于強(qiáng)效的FLOT或ECF三藥方案,，借以彌補(bǔ)手術(shù)質(zhì)量的欠缺，東亞國家則將SOX或XELOX的兩藥方案作為圍術(shù)期標(biāo)準(zhǔn)治療,，并實施規(guī)范的D₂根治術(shù),。兩種方案孰優(yōu)孰劣仍需頭對頭比較的臨床研究進(jìn)一步證實，期待目前我國已經(jīng)啟動的RESOLVE?2研究給出答案,。

三,、局部放療在AEG新輔助治療中的地位初現(xiàn)曙光但仍然有待探索

局部放療在晚期食管癌和胃癌中的治療效果差異明顯，隨著近年來放療技術(shù)提高和設(shè)備更新,，歐美國家開展一系列AEG新輔助放化療的臨床試驗,。荷蘭的CROSS試驗中納入24%（88/366）的食管胃結(jié)合部癌，與單純手術(shù)切除比較，采用卡鉑和多西他賽兩藥方案+同步放療（41.4Gy）的新輔助放化療病人的局部復(fù)發(fā)率和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率更低,，亞組分析也顯示,，治療組腺癌的中位總體生存時間明顯延長（43.2個月比27.1個月，P =0.038）^［20］,。德國多中心Ⅲ期POET試驗比較進(jìn)展期AEG病人行新輔助放化療和新輔助化療總體生存率,，兩組化療方案均采用順鉑、氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸,，放療總劑量為30 Gy,，同步化療方案則為順鉑和依托泊苷。該研究由于入組速度緩慢,，5年后終止,，其結(jié)果顯示：新輔助放化療組3年總體生存率優(yōu)于新輔助化療組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（47.4%比27.7%,，P =0.07）,，盡管未能達(dá)到研究終點，但術(shù)前放療能顯著提高術(shù)后病理學(xué)完全緩解率和淋巴結(jié)陰性率（ypN0期）,，且未增加手術(shù)風(fēng)險^［21］,。長期隨訪結(jié)果顯示：術(shù)前放療能降低腫瘤完整切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)率并延長局部無疾病生存時間，但無法降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,，同時Siewert Ⅱ型AEG對于術(shù)前放療的獲益優(yōu)于Siewert Ⅰ型AEG^［22］,。對于現(xiàn)有臨床研究結(jié)果而言，新輔助放化療對于腫瘤局部控制,、降期和降低局部復(fù)發(fā)率的優(yōu)勢較為明顯,，且并未增加手術(shù)并發(fā)癥，但長期療效仍不確切,，因此,，國內(nèi)指南也并未達(dá)成統(tǒng)一意見。2019版CSCO胃癌診斷與治療指南中,，對于臨床Ⅱ~Ⅲ期食管胃結(jié)合部癌,，新輔助放化療+胃切除術(shù)D₂根治術(shù)+輔助化療為ⅠB類證據(jù)，作為Ⅰ類推薦,。但在《食管胃結(jié)合部腺癌外科治療中國專家共識（2018年版）》中則提出：新輔助放化療在局部進(jìn)展期預(yù)期可R₀切除AEG中爭議較多,，暫不做推薦，同時還將其列入外科治療相關(guān)待探索問題之一,。筆者認(rèn)為：現(xiàn)階段新輔助放療存在爭議和未能完全普及,，主要原因為外科醫(yī)師，尤其是腹部外科醫(yī)師對放療不良反應(yīng),、增加術(shù)中操作難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生仍然心存疑慮,，同時放療前的精準(zhǔn)定位,，放療與手術(shù)團(tuán)隊的同步協(xié)調(diào)和學(xué)科合作也都尚在起步階段，部分醫(yī)院或醫(yī)學(xué)中心甚至缺乏放療科或相關(guān)治療團(tuán)隊,。

基于此,，目前國內(nèi)外亦有多項正在開展的臨床試驗有望在未來回答相關(guān)問題。其中一項全世界多中心臨床試驗TOPGEAR主要針對胃腺癌和AEG,，采用了ECF/ECX聯(lián)合總劑量為45 Gy的新輔助放化療方案,，其中AEG占27%，2017年該研究的中期分析結(jié)果顯示：無論是新輔助化療還是新輔助放化療,，病人均能耐受并完成,，完成率分別為93.3%和91.7%，手術(shù)比例達(dá)90%和85%,，兩組手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率均為22%,，術(shù)前放療并未增加手術(shù)風(fēng)險^［23］。另一項荷蘭的多中心,、三臂Ⅱ期臨床研究CRITICS?Ⅱ目前正在入組中,，入組標(biāo)準(zhǔn)包括臨床ⅠB~ⅢC期的可切除胃腺癌以及AEG，A組接受3個周期的DOC方案（多西他賽,、奧沙利鉑和卡培他濱）新輔助化療,；B組則在2個周期的DOC方案后，行45 Gy術(shù)前放療,，并同步使用多西他賽和卡鉑,；C組僅接受45 Gy放療及同步多西他賽和卡鉑的新輔助放化療^［24］,。該研究的主要研究終點是無病生存時間,，定義為從隨機(jī)化開始直至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā),、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或任何原因死亡^［24］,。國內(nèi)的兩項Ⅲ期臨床試驗分別是中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的Neo?CRAG（NCT01815853）試驗和復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的PREACT（NCT03013010）試驗，兩項研究的圍術(shù)期化療分別采用了XELOX和SOX方案,，術(shù)前放療劑量則均為45 Gy,，前者對于AEG的納入標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，后者則明確排除Siewert Ⅰ型AEG,，目前兩項研究均在入組中,，期待未來能對AEG的新輔助放化療提供更多更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

四,、靶向和免疫治療已嘗試逐步進(jìn)入AEG圍術(shù)期治療領(lǐng)域

近年來,，隨著胃癌和AEG分子病理學(xué)研究的不斷深入、靶向及免疫藥物的不斷研發(fā),，以及包括ToGA,、RAINBOW,、KEYNOTE?059和ATTRACTION-2等臨床試驗的相繼成功，曲妥珠單克隆抗體,、雷莫蘆單克隆抗體,、阿帕替尼、帕博利珠單克隆抗體和納武利尤單克隆抗體等藥物已經(jīng)基本確立晚期胃癌和AEG一線至后線的治療模式,。在此基礎(chǔ)上,，更多學(xué)者將關(guān)注的目光逐步聚焦于靶向和免疫治療在可切除胃癌和AEG圍術(shù)期治療的探索和研究。

2017年英國Cunningham等^［25］率先報道下段食管癌,、AEG和胃腺癌行ECX方案聯(lián)合貝伐珠單克隆抗體的新輔助化療的Ⅱ~Ⅲ期多中心臨床試驗ST03,，共入組1 063例病人，其中AEG占51%,，其研究結(jié)果顯示：兩組病人3年總體生存率分別為50.3%和48.1%（P =0.36）,，化療聯(lián)合靶向藥物并未帶來額外的生存獲益，且研究組術(shù)后吻合口漏發(fā)生率（24%）要高于對照組（10%）,。盡管ST03并非是一項成功的臨床研究,，但其結(jié)果提示圍術(shù)期治療的靶向藥物選擇仍然要以治療晚期AEG的藥物作為基礎(chǔ)，并需重視靶向藥物的不良反應(yīng)和帶來的手術(shù)風(fēng)險,。目前正在開展的PETRARCA（NCT02581462）試驗是比較FLOT聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體和帕妥珠單克隆抗體雙靶向藥物對比單純FLOT用于人表皮生長因子受體?2（human epidermal growth factor receptor 2,，HER2）陽性可切除胃腺癌和AEG圍術(shù)期治療的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，其中Ⅱ期試驗的主要研究終點是病理學(xué)完全緩解率,。2020年ESMO年會報告其最終結(jié)果顯示：AEG在研究組和對照組中分別占78%和73%,，而兩組的病理學(xué)完全緩解率分別為35%和12%（P =0.02），差異有統(tǒng)計學(xué)意義,，R₀切除率為93%和90%,，中位隨訪時間達(dá)到22個月后，對照組的中位無病生存時間為26個月,，研究組則未達(dá)到研究終點（HR=0.576,，P =0.14），兩組的中位總體生存時間則均未到達(dá)研究終點（HR=0.558,，P =0.24）^［26］,。由于同樣使用上述兩種靶向抗HER2藥物的JACOB試驗結(jié)果顯示：可延長晚期胃癌和AEG中位總體生存時間3.3個月，但未達(dá)到研究終點,，因此本試驗在Ⅱ期階段就提前終止^［27］,。美國學(xué)者對HER2陽性可切除的中下段食管腺癌或AEG病人在新輔助放化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體，該項開放,、隨機(jī)對照的Ⅲ期臨床試驗RTOG 1010（NCT01196390）中,，所有病人行紫杉醇+卡鉑兩藥術(shù)前化療，放療劑量為50.4 Gy,，研究組再聯(lián)合曲妥珠單克隆抗體治療,，主要研究終點為無病生存率,。其研究結(jié)果顯示：研究組2、3,、4年無病生存率分別為41.8%,、34.3%、33.1%,，對照組分別為40.0%,、33.4%、30.1%,，曲妥珠單克隆抗體無法改善HER2過表達(dá)食管腺癌和AEG的無病生存率（P =0.85）^［28］,。RAMSES/FLOT7（NCT02661971）是一項前瞻性、多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗,，旨在比較FLOT聯(lián)用雷莫蘆單克隆抗體與單純FLOT圍術(shù)期治療胃腺癌和AEG的療效,，Ⅱ/Ⅲ期試驗的主要終點分別為是病理學(xué)完全緩解率和總體生存率。入組病例180例,，AEG占53.9%,，安全性分析中發(fā)現(xiàn)Siewert Ⅰ型AEG需進(jìn)胸行食管切除術(shù)，造成吻合口漏等并發(fā)癥增加,，因此,，該研究后期剔除了Siewert Ⅰ型AEG和需要進(jìn)胸行食管切除術(shù)的病例，已入組的Siewert Ⅰ型AEG停用雷莫蘆單克隆抗體,。最新研究結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組和單藥治療組病理學(xué)完全緩解率分別為27%和30%（P=0.7363）,，并未達(dá)到Ⅱ期試驗的主要終點，但聯(lián)合治療組R₀切除率提高（97%比83%,，P =0.004 9）,，且未增加手術(shù)風(fēng)險^［29］。小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在以往研究中已被證實可有效提高二線化療失敗晚期胃癌病人的總體生存率和無病生存率^［30］,。因此,，阿帕替尼也被批準(zhǔn)用于晚期AEG三線及以上治療。在此基礎(chǔ)上,，國內(nèi)學(xué)者也開展了多項將阿帕替尼用于局部進(jìn)展期胃癌和AEG新輔助治療的臨床試驗。Zheng等^［31］ 報道的單中心Ⅱ期臨床試驗,，將SOX與阿帕替尼聯(lián)合作為新輔助化療方案,，觀察其術(shù)后病理學(xué)反應(yīng)率（pathologic response rate，pRR）,、客觀緩解率,、術(shù)前疾病控制率和R₀切除率，結(jié)果顯示pRR率為89.7%,，其中病理學(xué)完全緩解率達(dá)13.8%,，R₀切除率為96.6%,。入組病例中胃上部癌占55.2%，盡管未明確AEG比例且入組病例數(shù)較少,，但在該研究基礎(chǔ)上已啟動的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗也將進(jìn)一步提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)^［32］,。綜上，歐美推崇的FLOT方案,，亞洲推崇的XELOX或SOX方案,，作為新輔助治療聯(lián)合靶向治療可能提高R₀切除率和病理學(xué)完全緩解率，盡管兩者可能與預(yù)后有關(guān),，但聯(lián)用靶向治療是否能轉(zhuǎn)化為最終的生存獲益尚無明確證據(jù),。

免疫治療方面，近年來國內(nèi)外也有多項正在開展的臨床試驗,。CHECKMATE?577是一項全世界多中心Ⅲ期臨床試驗,，旨在評估新輔助放化療食管癌及食管胃結(jié)合部癌病人行R₀切除術(shù)后納武利尤單克隆抗體輔助治療效果，按照2∶1的比例隨機(jī)分為術(shù)后輔助納武利尤單克隆抗體組及安慰劑組,，納入樣本中腺癌占71%,，食管胃結(jié)合部癌占40%。其研究結(jié)果顯示：納武利尤單克隆抗體組及安慰劑組病人中位無病生存時間為22.4個月和11.0個月,，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P =0.000 3）,；其各亞組分析中，納武利尤單克隆抗體治療均可顯示生存優(yōu)勢,，對食管癌和鱗癌生存優(yōu)勢優(yōu)于食管胃結(jié)合部癌和腺癌^［33］,。該研究也成為首個在食管及食管胃結(jié)合部癌圍術(shù)期治療領(lǐng)域中獲得陽性結(jié)果的免疫治療研究。目前,，國產(chǎn)的程序性死亡受體?1抑制劑卡瑞利珠單克隆抗體,、信迪利單克隆抗體等均已上市，胃腺癌和AEG圍術(shù)期治療的相關(guān)臨床試驗正在進(jìn)行,。由復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院發(fā)起的卡瑞利珠單克隆抗體聯(lián)合放化療用于局部進(jìn)展期近端胃腺癌新輔助治療的單臂,、單中心Ⅱ期臨床試驗Neo?PLANET（NCT03631615）的中期分析結(jié)果顯示：第一階段入組的15例病人中，12例為AEG,，接受D₂根治術(shù)后病理學(xué)完全緩解率為26.7%,，3~4級的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率為20%^［34］。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院發(fā)起的一項前瞻,、單臂,、Ⅱ期臨床試驗（NCT04065282）則將信迪利單克隆抗體與CapeOx聯(lián)合作為新輔助治療方案，納入包括可切除的胃腺癌和AEG,，截至2020年8月入組36例病人中,，26例已行R₀切除術(shù)［6例（23.1%）達(dá)到病理學(xué)完全緩解］，目前無嚴(yán)重圍術(shù)期并發(fā)癥和死亡事件發(fā)生^［35］,。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院牽頭發(fā)起的多中心Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗Ahead?G208（NCT04208347）目前也已經(jīng)開始入組,，該研究也將比較SOX方案,、SOX+阿帕替尼以及SOX+阿帕替尼+卡瑞利珠單克隆抗體3種新輔助治療模式用于可切除局部進(jìn)展期胃腺癌和AEG圍術(shù)期治療效果^［32］。

從現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而言,，部分AEG病人中,，傳統(tǒng)化療并不是圍術(shù)期治療的最佳選擇，未來的治療不僅需要考慮分型和分期,，還需結(jié)合腫瘤的基因狀態(tài)精準(zhǔn)篩選獲益人群,，包括HER2狀態(tài)、程序性死亡配體?1的聯(lián)合陽性分?jǐn)?shù),、腫瘤細(xì)胞陽性比例分?jǐn)?shù),、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定等。但可以預(yù)見,，未來幾年,，靶向及免疫治療必將活躍在進(jìn)展期AEG圍術(shù)期治療的研究與臨床實踐中。

五,、加速康復(fù)外科理念在AEG手術(shù)臨床路徑中的應(yīng)用

丹麥學(xué)者Kehlet于1997年率先提出加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery,，ERAS）理念以來，在消化外科領(lǐng)域開展了大量臨床實踐,，通過外科,、麻醉科、臨床營養(yǎng)科,、康復(fù)科及相關(guān)護(hù)理團(tuán)隊等多學(xué)科共同協(xié)作也已經(jīng)逐步形成了較為完善的路徑和體系,。但由于AEG常涉及腹部、胸部甚至頸部區(qū)域的手術(shù)操作,，也給ERAS的推動和開展造成困難,。目前國內(nèi)外胃癌和食管癌相關(guān)ERAS指南和專家共識存在以下主要焦點：（1）術(shù)前禁食禁飲。無消化道梗阻前提下,，術(shù)前禁食時間可延后至術(shù)前6 h,，禁飲時間延后至術(shù)前2 h。建議術(shù)前10 h給予12.5%碳水化合物飲品800 mL,，術(shù)前2 h飲用≤400 mL,。（2）鼻胃管的放置：除了胸內(nèi)吻合建議選擇性放置胃管以外，頸部和腹腔內(nèi)吻合一般不常規(guī)放置鼻胃管,。（3）引流管的放置：根據(jù)術(shù)中情況選擇性使用腹腔引流管,，如果術(shù)中放置了腹腔引流管，而術(shù)后病人恢復(fù)良好,，則建議早期拔除。對于胸內(nèi)吻合者,，可采用在食管床留置縱隔引流管取代胸腔引流管,，以減輕置管疼痛和降低肺不張的發(fā)生率,，但同時也需要通過床旁超聲、胸部X線片或胸部CT平掃等檢查密切監(jiān)測胸腔內(nèi)情況,。（4）術(shù)后營養(yǎng)支持：無論是食管癌還是胃癌,，術(shù)后第1天就開始口服液體或少量清流質(zhì)并不增加吻合口相關(guān)并發(fā)癥，反而可以盡快恢復(fù)腸道功能,，減少手術(shù)應(yīng)激,，降低術(shù)后感染發(fā)生率及縮短術(shù)后住院時間。但值得注意的是,，必須同期有多模式鎮(zhèn)痛和防止腸麻痹等綜合治療的積極配合,，并鼓勵病人早期下床活動。如部分病人無法經(jīng)口進(jìn)食,，也建議通過管飼盡早給予腸內(nèi)營養(yǎng)^［36-37］,。

目前，ERAS在AEG手術(shù)中合理和規(guī)范的實施需要在多學(xué)科組成的醫(yī)護(hù)團(tuán)隊共同參與的基礎(chǔ)上,，以病人為中心,，以手術(shù)安全性和療效為導(dǎo)向，按照循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制訂個體化的ERAS方案,。未來在AEG微創(chuàng)手術(shù)的基礎(chǔ)上,，進(jìn)一步開展多中心臨床研究，才能使ERAS更為健康,、有序地開展和實施,。

六、結(jié)語

由于AEG生物學(xué)特點與胃癌和食管癌均不同,，因此,，如何合理制訂規(guī)范化和個體化相結(jié)合的外科手術(shù)策略非常必要。筆者認(rèn)為：在微創(chuàng)外科蓬勃發(fā)展的今天,，腹部外科醫(yī)師更應(yīng)海納百川,、博采眾長，通過與胸外科醫(yī)師合作手術(shù),，借助胸腔鏡手術(shù)的優(yōu)勢和特點,，保障AEG微創(chuàng)手術(shù)的安全、有效和完美,。同時,，利用多學(xué)科合作平臺，充分發(fā)揮包括腫瘤內(nèi)科,、放療科,、放射影像科、內(nèi)鏡中心、麻醉科和臨床營養(yǎng)科等核心學(xué)科的作用,，以期獲得更多AEG診斷與治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),，最終實現(xiàn)病人獲益的目標(biāo)。

利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

參考文獻(xiàn)略