本文原載于《國際外科學(xué)雜志》2016年第4期

據(jù)統(tǒng)計(jì),，70%~90%的肝細(xì)胞癌(Hepatocellularcarclnoma,，HCC)發(fā)生于存在慢性肝病及肝硬化背景的肝臟,，因此HCC患者的預(yù)后受到腫瘤分期和肝功能這兩方面的影響,。巴塞羅那分期( BarcelonaClinic Liver Cancer，BCLC)系統(tǒng)涵蓋了腫瘤負(fù)荷,、肝功能,、體力狀況評分，即美國東部腫瘤協(xié)作組評分(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)等方面內(nèi)容,。此外,，針對不同BCLC分期，推薦了優(yōu)選的治療策略,。BCLC分期將HCC患者分為0,、A、B,、C,、D五個分期。其中BCLC 0和A期分別是指極早期和早期的HCC，且肝功能為Child- Pugh A級,，推薦治療為肝切除術(shù),、肝移植術(shù)和射頻消融術(shù)等根治性手段；BCLC B期是指多發(fā)病灶,，無臨床癥狀,，且無血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的HCC，首選治療方案為經(jīng)肝動脈化療栓塞( Transarterial chemoembolization,，TACE)治療,；BCLC C期是指ECOG評分1—2分和／或存在血管侵犯和／或肝外轉(zhuǎn)移的HCC，推薦治療為索拉菲尼,；BCLC D期是指ECOG評分3—4分和／或Child-Pugh C期的終末期HCC患者,，僅適合支持治療。    

BCLC分期是目前應(yīng)用最廣泛的肝癌分期系統(tǒng),，并且是2011年美國肝病研究會( American Associationfor the Study of Liver Diseases, AASLD)和201 2年歐洲肝病研究會一歐洲癌癥研究和治療組織（EuropeanAssociation for the Study of the Liver, European Organi-sation for Research and Treatment of Cancer, EASL-EORTC)等兩個肝癌指南的推薦分期[3-4],。不過，指南的內(nèi)容永遠(yuǎn)是學(xué)術(shù)界爭論的焦點(diǎn),，目前也有許多新證據(jù)對指南提出挑戰(zhàn)并推動著指南的修訂,。BCLC A和B期的明確界定，以及肝切除術(shù)在BCLC B期和C期中是否適用是目前學(xué)術(shù)界最主要的爭議內(nèi)容,，本文將就這些爭論進(jìn)行剖析和解讀,。

2.1  East- West研究小組和BCLC小組的爭論    

2013年，Torzilli等 East- West研究小組的學(xué)者回顧性研究了來自意大利,、法國,、日本、美國,、阿根廷5個國家共10個醫(yī)學(xué)中心的HCC患者,。共有2046例患者接受了肝切除術(shù)，90 d內(nèi)病死率為2.7 010,，并發(fā)癥發(fā)病率為42%,。其中BCLC 0~A期1012例,，BCLC B期737例,，BCLC C期297例，經(jīng)隨訪統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),，BCLC 0—A,、BCLC B期、BCLC C期5年生存率分別為61%,、57%,、38%。文章的結(jié)論認(rèn)為肝切除術(shù)也適用于部分BCLC B期和C期的患者,，并建議改寫BCLC治療策略和EASL/AASLD指南,。該文章在外科領(lǐng)域著名的Annals Surgery雜志刊出后,，引發(fā)了針對BCLC分期的激烈爭論。來自意大利米蘭的Mazzaferro等和來自BCLC小組的Bruix和Fus-ter[8]肝癌領(lǐng)域的頂級學(xué)者對該文章提出質(zhì)疑：(1)該文中的方法部分將單發(fā),、直徑>5 cm的肝癌定義為BCLC B期是錯誤的,，因?yàn)?/span>BCLC小組自1999年第一次提出BCLC分期后就一直將“任意大小”的單發(fā)腫瘤（前提是經(jīng)嚴(yán)格的影像學(xué)評估排除血管侵犯和衛(wèi)星灶）定義為BCLC A期，并認(rèn)為這部分患者生物學(xué)行為偏良性,，同樣適用于肝切除術(shù),。(2) Bruix和Fuster認(rèn)為導(dǎo)致該文BCLC B分期錯誤很可能是由于East- West研究小組將BCLC肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)和Mazzaferro等提出的肝移植“米蘭標(biāo)準(zhǔn)”混淆了。(3)文中BCLC B期有68. 5%的患者為單發(fā)且直徑>5 cm的腫瘤,，而這些患者應(yīng)該為BCLC A期,。原文中的分期錯誤，導(dǎo)致了結(jié)果可信度下降,。因此從該文中得出肝切除術(shù)適用于BCLC B期和C期的結(jié)論是不恰當(dāng)?shù)?，也無法以此為依據(jù)修正EASL/AASLD等指南。Torzilli等隨后對這些質(zhì)疑進(jìn)行了回復(fù)：(1) BCLC小組發(fā)表的文章中有2篇沒有將腫瘤大小作為BCLC A期和B期的分期標(biāo)準(zhǔn),，而有6篇文章將直徑>5 cm的單發(fā)腫瘤劃分為BCLC B期,。因此認(rèn)為原文中對BCLC B期的劃分不是錯誤的，而只是根據(jù)文獻(xiàn)表述進(jìn)行的合理解讀,。(2) Torzilli等認(rèn)為來自亞洲,、歐洲、美洲共10個中心的多位專家均把直徑>5 cm的單發(fā)腫瘤劃分為BCLC B期,，與其說是這些專家都錯誤的理解了BCLC分期,，倒不如說是BCLC分期含糊不清，引發(fā)了這種理解偏差,。

2.2中國肝癌治療團(tuán)隊(duì)和BCLC小組的爭論    

2015年還有一次針對這一問題的爭論,。2014年BCLC小組的成員Forner等發(fā)表一篇綜述，系統(tǒng)論述了BCLC B期的治療方法,，推薦BCLC B期患者的一線治療方案為TACE,。該文章發(fā)表后也引起了中國肝癌學(xué)者和BCLC小組間“讀者來信和作者回復(fù)”形式的爭論，中國兩個肝癌研究團(tuán)隊(duì)均認(rèn)為單發(fā),、直徑>5 cm的HCC應(yīng)該為BCLC B期,，而BCLC小組重申該小組一貫的觀點(diǎn)是將其劃歸為BCLC A期，且適用于肝切除術(shù)．

2.3  BCLC A期和B期界定爭議的原委    

那么,，來自中國和East- West研究組的學(xué)者是否對BCLC分期發(fā)生了錯誤理解,？是否如Torzilli等[9-10]所說BCLC小組的文章存在前后不一致的表述呢？筆者就BCLC小組發(fā)表的一系列文章進(jìn)行了閱讀,，找到了相關(guān)的論述內(nèi)容并呈現(xiàn)給讀者,。2001年，Bruix等[16]闡述對于合理篩選的肝癌人群，肝切除術(shù),、肝移植術(shù)和經(jīng)皮消融等治療方式能夠達(dá)到較高的腫瘤緩解率,。對于單發(fā)腫瘤且直徑≤5 cm以及腫瘤≤3個且直徑≤3 cm的患者，這三種治療方法能改善患者的自然病程并且延長生存,。然而,，這三種治療方法能否使具有更大腫瘤的HCC患者達(dá)到生存獲益尚不明確。2002年,，BCLC小組成員Bruix和Ll-ovet發(fā)表文章論述了單發(fā)腫瘤且直徑≤5 cm以及腫瘤≤3個且直徑≤3 cm的患者為早期肝癌,。這兩篇文章，清楚的將BCLC A期進(jìn)行了定義,，并把單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm作為劃分A期的臨界值,。2009年，Bruix和Llovet提出中期肝癌是指肝功能處于代償期,、無臨床表現(xiàn)且腫瘤直徑較大或?yàn)槎喟l(fā)腫瘤,，同時不存在血管侵犯或肝外轉(zhuǎn)移，該文提到腫瘤直徑“大”的HCC為BCLC中期,，即B期,。依據(jù)這三篇文章所論述的內(nèi)容，East- West小組和中國學(xué)者認(rèn)為直徑>5 cm的單發(fā)腫瘤是BCLC B期是能夠理解的,。同樣持有類似觀點(diǎn)并發(fā)表BCLC分期相關(guān)文章的學(xué)者還有多位,，甚至2012年歐洲內(nèi)科腫瘤學(xué)會(European Society for Medical Oncology, ESMO)指南亦明確將BCLC A期以米蘭標(biāo)準(zhǔn)定義(單發(fā)且直徑<5>的腫瘤，腫瘤≤3個且直徑<3 cm)="">．  

筆者研讀了1999年BCLC小組發(fā)表的第一篇關(guān)于BCLC分期的文章,，文中提到以前的學(xué)者將5 cm作為劃分患者是否為早期HCC和能否接受肝切除術(shù)的標(biāo)準(zhǔn),，是因?yàn)檩^大的腫瘤多合并有衛(wèi)星灶或血管侵犯，因此預(yù)后不佳,，但隨著影像學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,，只要有嚴(yán)格的影像學(xué)評估認(rèn)為腫瘤無衛(wèi)星灶和血管侵犯，肝切除術(shù)同樣適用于直徑>5 cm的患者[23],。而BCLCB期的患者即為超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)且為多發(fā)腫瘤的肝癌患者（2個或3個病灶且至少有1個病灶直徑>3 cm; >4個病灶者）,。2014年，Bruix等[24]提到腫瘤大小并不是手術(shù)的限制因素,；腫瘤較大的HCC患者,，如不存在臨床癥狀且腫瘤未擴(kuò)散，仍可從肝切除術(shù)中獲益,。該觀點(diǎn)在上文提到的兩次爭論中BCLC小組成員也多次重申,。因此，目前許多學(xué)者認(rèn)識的腫瘤直徑5 cm是BCLC A期和B期的分界值是錯誤的,，而基于錯誤分期基礎(chǔ)上得到肝切除術(shù)也適用于BCLC B期的結(jié)論也是不真實(shí)的。

EASL- EORTC和AASLD指南推薦BCLC B期的HCC患者應(yīng)行TACE，而BCLC C期的推薦治療為索拉菲尼,。一些學(xué)者在正確分期的基礎(chǔ)上,，研究發(fā)現(xiàn)肝切除術(shù)能使BCLC B期和C期的患者生存獲益，這些研究包括了一系列的回顧性研究和一項(xiàng)隨機(jī)對照研究,。2015年,，Roayaie等‘25]發(fā)表了BRIDGE研究的結(jié)果，該研究回顧性納入了來自亞太地區(qū),，歐洲,、北美地區(qū)共20個中心的8656例患者，其中有2342例患者接受了肝切除術(shù),，其中包括了BCLC B期患者110例（占4.7%）,，BCLC C期969例（占41. 4%），BCLC D期41例（占1.8%）,。結(jié)果顯示接受肝切除術(shù)的患者生存時間較TACE等治療更長,。2015年，Qi等[26]發(fā)表了一篇Meta分析文章,，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,，BCLC B期及合并門靜脈癌栓的C期患者，接受肝切除術(shù)后的生存率均優(yōu)于接受TACE治療的患者,。2015年,，Zhong等[27]統(tǒng)計(jì)了4709例合并肉眼血管侵犯的HCC患者，肝切除術(shù)后中位生存時間為12個月,，該結(jié)果優(yōu)于SHARP研究中接受索拉菲尼治療的BCLCC期患者的9.7個月[28],。2015年，Vitale等[29]發(fā)表了一篇研究論述肝切除術(shù)對不同BCLC分期的價(jià)值,，共入組2090例HCC患者,，包含了BCLC 0~C期的患者，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示肝功能Child-Pugh A級,，并且MELD評分≤9分和PS評分<>分的患者,，肝切除術(shù)能使BCLC各期的患者生存獲益。當(dāng)然這些研究均為回顧性研究,，證據(jù)級別偏低,。  

2014年，中國學(xué)者Yin等-301發(fā)表了唯一的一項(xiàng)RCT研究,，比較肝切除術(shù)和TACE對BCLC B期患者的價(jià)值,，該研究人組了BCLC B期的HCC患者共173例，結(jié)果顯示肝切除術(shù)組和TACE組中位生存時間分別為41個月和14個月(P <>,。這- RCT研究為肝切除術(shù)同樣適用于BCLC B期患者提供了較高的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),。但包括筆者在內(nèi)的讀者也發(fā)現(xiàn)了該研究的一些不足,，一是該研究的多因素分析結(jié)果顯示治療策略是影響生存的獨(dú)立預(yù)后因素；二是一些指標(biāo)雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,，但TACE組較肝切除術(shù)組年齡大,、肝硬化比例高、肝功能Child-Pugh B級比例高,、腫瘤直徑更大,，因此研究人組存在偏倚；三是TACE組中位生存期僅14個月,，而肝切除術(shù)組為41個月,，TACE組的生存時間過短，這與文獻(xiàn)報(bào)道有較大差距,。文獻(xiàn)報(bào)道BCLC B期不經(jīng)治療的患者中位生存期為16個月[22],，而應(yīng)用藥物緩釋微球行TACE治療的BCLC B期患者中位生存時間能達(dá)到47.7個月。2012年,，日本學(xué)者報(bào)道4966例接受TACE治療的HCC患者的隨訪結(jié)果顯示,，肝功能為Child A級且病灶為2個或3個，至少有1個病灶直徑>3 cm的HCC患者中位生存時間為40.8個月,；Child B級且病灶為2個或3個,，至少有1個病灶直徑>3 cm的HCC中位生存時間為34個月；肝功能為Child A級且病灶數(shù)目>4個者和Child B級且病灶數(shù)目>4個者中位生存時間分別為33.6個月和36.1個月,。  

因此,，還需要學(xué)者們進(jìn)行多中心的RCT研究，從而獲得更高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來論證BCLC B期和C期的HCC患者能否從肝切除術(shù)中獲益,。

越來越多的研究結(jié)果證實(shí)肝切除術(shù)能使得BCLC B期和C期的患者帶來較好的生存獲益,。BCLC小組也申明指南的推薦依據(jù)的是目前的臨床證據(jù)，但當(dāng)新證據(jù)出現(xiàn)的時候,，指南會獲得充實(shí),、甚至改寫。而指南改寫的前提是這些證據(jù)需要證明肝切除術(shù)不僅能夠成功施行,，而且能夠給患者帶來生存獲益,。筆者認(rèn)為，學(xué)者們首先應(yīng)正確的解讀BCLC分期,，尤其對單發(fā)超過5 cm的肝癌需要正確的劃分期別,，進(jìn)而在正確分期的基礎(chǔ)上進(jìn)行前瞻性的、甚至是RCT的研究來論證肝切除術(shù)在BCLC B期和C期中的價(jià)值,。相信不久的將來,，肝癌的指南能夠依據(jù)新的、可靠的證據(jù)得到更新和充實(shí),。    

參考文獻(xiàn)（略）

（收稿日期：2016-02-15）