作者丨賴軍明

來(lái)源丨醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道

自 2009 年 AJCC 第七版分期手冊(cè)發(fā)布以來(lái)，研究人員和醫(yī)生們已經(jīng)了解到,，基因組學(xué)改變驅(qū)動(dòng)癌癥的發(fā)生與發(fā)展,，同一類或者相同分期的腫瘤，其生物學(xué)行為及預(yù)后存在天壤之別。單純依靠解剖學(xué)分期既不能準(zhǔn)確評(píng)判患者的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn),，更不能預(yù)測(cè)患者的治療效果,。

因此，掌握組織病理學(xué)和各種組學(xué)的信息,，成為研究的熱點(diǎn)并逐漸獲得臨床證據(jù)支持,。AJCC 第八版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)對(duì)獲得 Ⅰ～Ⅱ 級(jí)證據(jù)支持的 10 個(gè)預(yù)后和預(yù)測(cè)因素進(jìn)行了推薦。

1,、腫瘤沉積

腫瘤沉積（tumor deposit ,，TD）指存在于原發(fā)腫瘤淋巴引流區(qū)域內(nèi)的孤立腫瘤結(jié)節(jié)。TD 不改變?cè)l(fā)腫瘤 T 分期,。但如果不伴有區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，TD 會(huì)改變 N 分期（N0→N1c ）；如果合并區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,，TD 數(shù)目無(wú)需計(jì)算到陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量,。

——腫瘤沉積作為預(yù)后因素的證據(jù)等級(jí)為 Ⅱ 級(jí)。

2,、血清CEA水平

結(jié)直腸腺癌分泌產(chǎn)生 CEA 并通過(guò)肝臟和肺的細(xì)胞清除,，成為亞臨床肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)。臨床推薦 Ⅰ～Ⅲ 期結(jié)直腸癌患者術(shù)前檢測(cè) CEA,，術(shù)后 2 年內(nèi)每 3~ 6 月檢測(cè) 1 次,，隨后每年檢測(cè) 1 次。而 Ⅳ 期結(jié)直腸癌患者則作為治療反應(yīng)標(biāo)志物,，每月檢測(cè) 1 次,。

——CEA 作為預(yù)后因素的證據(jù)等級(jí)為Ⅰ級(jí)。

3,、腫瘤退縮評(píng)分

直腸癌術(shù)前放化療后的病理反應(yīng)是重要的預(yù)后因素,。治療反應(yīng)分級(jí)與預(yù)后有關(guān)，新輔助治療后完全病理學(xué)反應(yīng)（pathological complete response ,，pCR）是預(yù)后良好指標(biāo),；沒(méi)有或僅有微小殘余腫瘤病灶患者的預(yù)后優(yōu)于大量殘余病灶患者；新輔助治療無(wú)反應(yīng)是預(yù)后不良的表現(xiàn),。

——腫瘤退縮評(píng)分作為預(yù)后因素的證據(jù)等級(jí)為 Ⅱ 級(jí),。

4、環(huán)周切緣

環(huán)周切緣（circumferential resection margin,，CRM）是指從腫瘤最深位置到后腹膜或系膜切緣的距離,。全直腸系膜切除術(shù)（TME）與直腸癌患者術(shù)后的局部復(fù)發(fā)甚至長(zhǎng)期生存效果明顯相關(guān)。很多 RCT 研究已經(jīng)證實(shí),，TME 技術(shù)加足夠的 CRM 距離可降低局部復(fù)發(fā)率,，CRM 距離越遠(yuǎn),，結(jié)直腸癌患者的預(yù)后就越好。

——CRM 作為預(yù)后因素的證據(jù)等級(jí)為Ⅰ級(jí),。

5,、淋巴管血管侵犯

血管淋巴管浸潤(rùn)可以細(xì)化為小脈管浸潤(rùn)（淋巴管或小靜脈浸潤(rùn)，定義為'L陽(yáng)性' ）和靜脈浸潤(rùn)（腫瘤侵及內(nèi)皮細(xì)胞包繞的結(jié)構(gòu),，其內(nèi)有紅細(xì)胞,，其外被覆平滑肌結(jié)構(gòu)，定義為'V陽(yáng)性' ）,。研究表明，小脈管受侵與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),，而且是獨(dú)立的預(yù)后不良的因素,；腸壁外大靜脈受侵也是獨(dú)立的預(yù)后不良因素，提示有肝轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn),。

——LVI 作為預(yù)后因素的證據(jù)等級(jí)為 Ⅰ 級(jí),。

6、神經(jīng)周圍侵犯

神經(jīng)周圍侵犯（perineural invasion,，PNI ）是指結(jié)直腸癌侵及其內(nèi)部或周圍的神經(jīng),，PNI是預(yù)后不良的因素，其重要性與淋巴管血管侵犯相當(dāng),。多中心研究證實(shí),，腫瘤淋巴引流區(qū)的外周神經(jīng)被侵犯時(shí)，提示其是預(yù)后不良的因素,，也表明該腫瘤的侵襲性較強(qiáng),。

——PNI作為預(yù)后因素的證據(jù)等級(jí)為Ⅰ級(jí)。

7,、微衛(wèi)星不穩(wěn)定

微衛(wèi)星不穩(wěn)定（micro-satellite instability,，MSI）是指 DNA 甲基化或基因突變致錯(cuò)配修復(fù)（mis-match repair, MMR）基因缺失，從而導(dǎo)致微衛(wèi)星重復(fù)序列長(zhǎng)度的改變,。約 15％ 的結(jié)直腸癌中可見高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-H）,，MSI 常見于右半結(jié)腸癌。MSI-H 既提示預(yù)后良好,，也能預(yù)測(cè)對(duì) 5-FU 化療反應(yīng)不佳,。

——MSI作為預(yù)后和預(yù)測(cè)因素的證據(jù)等級(jí)均為Ⅰ級(jí)。

8,、KRAS與NRAS基因突變

KRAS 和 NRAS 基因是生長(zhǎng)受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中重要的介導(dǎo)因子,，控制細(xì)胞增殖和存活。表皮生長(zhǎng)因子與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）結(jié)合可以激活下游的 RAS/RAF/MAPK 通路,。

腫瘤細(xì)胞 RAS 基因突變后無(wú)需 EGFR 接受信號(hào)即可自動(dòng)激活其下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,，引起腫瘤細(xì)胞增殖并抑制凋亡。結(jié)直腸癌中 KRAS 基因突變發(fā)生率約 40% ，NRAS 基因突變發(fā)生率約 7%,。

KRAS 和 NRAS 基因突變均提示 Ⅲ～Ⅳ 期結(jié)直腸癌預(yù)后不良,。更重要的是，RAS 基因突變預(yù)示進(jìn)展期結(jié)直腸癌的抗 EGFR 靶向治療反應(yīng)較差,。

——KRAS 基因突變作為預(yù)后和預(yù)測(cè)因素的證據(jù)等級(jí)分別為 Ⅰ 級(jí)和 Ⅱ 級(jí),；NRAS 基因突變作為預(yù)測(cè)因素的證據(jù)等級(jí)為Ⅱ級(jí)。

9,、BRAF基因突變

BRAF 腫瘤蛋白是一種絲氨酸-蘇氨酸激酶,，負(fù)責(zé)將增殖信號(hào)從 KRAS 或 NRAS 蛋白傳導(dǎo)到其他酶上，從而介導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)或增殖,。

6%～10％ 結(jié)直腸癌中可以檢測(cè)到 BRAF 基因 V600E 位點(diǎn)突變,，BRAF 基因突變能夠激活其他酶以使腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長(zhǎng)，從而抵消抗 EGFR 靶向治療阻止細(xì)胞增殖和生長(zhǎng)的作用,。

BRAF V600E 突變與不良的預(yù)后相關(guān)相關(guān),，BRAF V600E突變能夠阻止EFGR單克隆抗體對(duì)Ⅳ期結(jié)直腸癌的療效，因此,，BRAF 基因突變檢測(cè)能夠預(yù)測(cè)抗 EGFR 靶向藥物的療效,。

——BRAF基因突變作為預(yù)后和預(yù)測(cè)因素的證據(jù)等級(jí)分別為Ⅱ級(jí)和Ⅰ級(jí)。

另外,，利用已經(jīng)獲得循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持的預(yù)后指標(biāo)構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)模型,，也是 AJCC 第 8 版結(jié)直腸癌分期系統(tǒng)的重要更新。

AJCC“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)核心組（precision medicine core,，PMC）”對(duì)現(xiàn)有結(jié)腸癌,、直腸癌預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行了全面的梳理和遴選，最終在 29 個(gè)預(yù)后評(píng)估工具中,，3 項(xiàng)完全符合 AJCC 質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并被推薦,。