【原】KRAS/NRAS/BRAF突變是橫亙?cè)谵D(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌病人面前的三座大山

昵稱54160240 2021-06-26

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作者大乘

RAS基因是最為重要的癌基因之一，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC）中,，大約40.4%的患者具有RAS基因突變,。RAS家族包括KRAS、HRAS和NRAS三種基因,。據(jù)一項(xiàng)納入1239例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的匯總分析,，結(jié)直腸癌RAS突變中占比最大的是KRAS，其突變率在37.2%,，其中KRAS第2外顯子第12,、13密碼子突變超過95%。NRAS占突變比例的3.1%,，BRAF突變占6.0%,。國(guó)內(nèi)北大腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究的結(jié)論與之類似，在納入的1513例收治的結(jié)直腸癌患者,，KRAS突變占比37.8%,，NRAS突變占比3.173%,，BRAF突變占比為5.486%。BRAF基因突變則更常發(fā)生在低分化結(jié)直腸癌中,，提示BRAF基因突變與預(yù)后較差相關(guān),，可以作為預(yù)后不良的主要預(yù)測(cè)因素。

Ras-Raf-MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是經(jīng)典的MAPK信號(hào)通路,，參與各種生長(zhǎng)因子,、細(xì)胞因子、絲裂原以及激素受體活化后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),，在細(xì)胞的增殖,、生長(zhǎng)和分化等方面有重要的調(diào)節(jié)作用。RAS突變能使得RAS-RAF-MAPK信號(hào)通路不再依賴EGFR上游信號(hào)而持續(xù)異常激活,。因此,，存在RAS基因突變的患者，使用抗EGFR藥物治療不敏感,。美國(guó)和歐洲已明確指出KRAS與NRAS基因雙重野生型患者可從EGFR抑制劑治療中獲益,。

Ras/Raf狀態(tài)與患者的預(yù)后密切相關(guān)

◆與野生型相比，KRAS/NRAS基因突變患者的無進(jìn)展生存和總生存較差,。

◆與野生型相比,，BRAF基因突變患者的PFS和OS的劣勢(shì)更為明顯。

上圖A為四種突變情況下PFS生存曲線,，BRAF突變患者明顯處于劣勢(shì),。

圖B為OS生存曲線，BRAF突變患者預(yù)后遠(yuǎn)差于前三組,。

KRAS第2外顯子不同點(diǎn)位的突變對(duì)PFS的影響 ,，各類型之間差異無顯著性。

在不同的KRAS基因突變位點(diǎn)中,，KRAS G12C突變患者（n=28）與野生型患者相比,，總生存較差；在KRAS G13D突變患者（n=71）中,，也存在這一趨勢(shì),。但其他更為常見的G12D突變（n=152）和G12V突變（n=92）并未對(duì)總生存形成明顯影響。

從生存曲線來看,，KRAS/NRAS/BRAF突變者與基因野生型相比,，具有較短的OS，其中尤以BRAF突變對(duì)OS的影響最大,。盡管西妥昔單抗+ Encorafenib（康奈非尼膠囊）+ Binimetinib三藥聯(lián)合方案已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床,，ORR率達(dá)到了48%，疾病控制率達(dá)到93%，但中位總生存時(shí)間仍然只有18.2個(gè)月,，與基因野生型相比,，差距依然巨大。