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?? 抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎是一種抗NMDAR抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎，主要表現(xiàn)為精神行為異常,、意識(shí)障礙,、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)障礙、低通氣,、自主神經(jīng)功能紊亂等,，其診斷有賴于血清及腦脊液中檢測(cè)到抗NMDAR抗體，半數(shù)以上患者頭MRI多于海馬,、顳葉,、額葉、胼胝體,、大腦/小腦皮質(zhì),、基底節(jié)、腦干等部位出現(xiàn)長(zhǎng)T2,、FLAIR高信號(hào)異常病灶,。其中伴多發(fā)性硬化樣脫髓鞘者較為少見(jiàn)，現(xiàn)將我們收治的1例報(bào)道如下,。
患者男性，35歲,，工人,，因“反復(fù)發(fā)作復(fù)視、肢體抽搐,、精神行為異常5年，發(fā)作性右下肢無(wú)力半年”于2015年7月12日入院,?；颊?年前(2010年7月)無(wú)明顯誘因出現(xiàn)視物成雙、視物模糊,，后出現(xiàn)頭痛,、發(fā)熱，體格檢查見(jiàn)雙眼水平眼震,、雙下肢病理征陽(yáng)性,，化驗(yàn)?zāi)X脊液白細(xì)胞20×10^6/L、白蛋白0.46 g/L,，顱腦MRI平掃未見(jiàn)明顯異常,，診斷為“病毒性腦炎”，給予“抗病毒,、激素”等治療37 d后癥狀緩解出院,。2011年7月患者出現(xiàn)發(fā)作性意識(shí)不清、四肢抽搐,，行頭顱MRI示“左側(cè)側(cè)腦室后角白質(zhì)脫髓鞘改變”(圖1A-C),，診斷為“脫髓鞘病變”，給予甲潑尼龍沖擊治療，20d后復(fù)查頭顱MRI示“左側(cè)側(cè)腦室后角周圍白質(zhì)內(nèi)病灶較前范圍減小,，考慮脫髓鞘病變可能大”(圖1D,、E)，遺留性格改變,、情緒易波動(dòng),。2011年8月再次出現(xiàn)視物成雙，頭顱MRI示“雙側(cè)側(cè)腦室后角,、右額葉,、胼胝體壓部、腦橋異常信號(hào),，部分有不同程度強(qiáng)化”(圖1F-I),，再次甲潑尼龍沖擊治療2個(gè)月后視物成雙緩解，遺留計(jì)算力減退,。2012年1月再次出現(xiàn)發(fā)作性肢體抽搐,，每次持續(xù)數(shù)秒鐘緩解，每天發(fā)作數(shù)次,，伴有發(fā)作性精神行為異常,，煩躁、易哭,，復(fù)查頭顱MRI示“雙側(cè)側(cè)腦室前角,、后角、額葉,、胼胝體,、腦干多發(fā)異常信號(hào)”(圖1J-L)，診斷為“脫髓鞘病變,、腦炎后遺癥,、器質(zhì)性精神障礙”，給予甲潑尼龍沖擊及抗癲癇治療2個(gè)月余,，癥狀緩解,。2012年5月再次出現(xiàn)視物成雙、視物模糊,，經(jīng)甲潑尼龍沖擊治療后緩解,。2012年10月復(fù)發(fā)視物成雙，行頭顱MRI示“雙側(cè)側(cè)腦室周圍白質(zhì)區(qū),、第四腦室左旁多發(fā)異常信號(hào)”,，再次給予甲潑尼龍沖擊后癥狀緩解。2014年12月患者出現(xiàn)右下肢無(wú)力,，計(jì)算力減退,，右下肢肌力III-級(jí)，右側(cè)查多克征、巴賓斯基征(+),，余神經(jīng)系統(tǒng)體檢未見(jiàn)明顯異常,，復(fù)查頭顱MRI平掃+強(qiáng)化示“雙側(cè)側(cè)腦室旁、基底節(jié),、放射冠區(qū),、胼胝體膝部、胼胝體壓部多發(fā)異常強(qiáng)化信號(hào)”(圖1M),，首次化驗(yàn)血和腦脊液抗NMDAR抗體均為(+),，并化驗(yàn)前期復(fù)發(fā)時(shí)凍存血或腦脊液標(biāo)本的抗NMDAR抗體(表1)，診斷為“抗NMDAR腦炎”,，經(jīng)激素+免疫球蛋白沖擊治療后癥狀緩解,。2015年5月患者再次出現(xiàn)肢體抽搐、右下肢無(wú)力,，體格檢查：高級(jí)智能減退,，右下肢肌力Ⅳ級(jí)，余神經(jīng)系統(tǒng)體檢及心肺腹部體檢未見(jiàn)明顯異常,，復(fù)查頭顱MR平掃+強(qiáng)化示“雙側(cè)額葉,、半卵圓中心及側(cè)腦室旁多發(fā)斑片樣異常信號(hào)影”(圖1N)，復(fù)查血和腦脊液抗NMDAR抗體均為(+),，給予免疫球蛋白沖擊治療后癥狀緩解,，并給予硫唑嘌呤口服?；颊呒韧w健,，家族中無(wú)類似癥狀者?；颊?014年12月診治過(guò)程中先后進(jìn)行了7次腰椎穿刺檢查，腦脊液白細(xì)胞數(shù)0-24×10^6/L,，腦脊液蛋白0.37-0.80g/L,，余腦脊液常規(guī)、生化,、免疫球蛋白,、髓鞘堿性蛋白、寡克隆區(qū)帶電泳,、新型隱球菌,、抗酸桿菌及細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及IgG指數(shù)均為正常,。診療過(guò)程中多次化驗(yàn)血常規(guī),、肝功能、腎功能、生化,、甲狀腺功能五項(xiàng),、心肌酶、凝血檢驗(yàn),、紅細(xì)胞沉降率,、抗O、類風(fēng)濕因子,、C反應(yīng)蛋白,、免疫球蛋白、補(bǔ)體,、抗核抗體譜,、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、腫瘤抗神經(jīng)系統(tǒng)抗體譜,、血腫瘤標(biāo)志物譜,、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒,、人類免疫缺陷病毒,、梅毒螺旋體、TORCH十項(xiàng),、血和腦脊液水通道蛋白4(aquaporin-4,，AQP4)、抗神經(jīng)節(jié)苷脂,、髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(myelin oligodendroeyte glycoprotein,，MOG)均正常。腦電圖示輕中度異常(全頭區(qū)可見(jiàn)彌漫性θ波),。先后3次視覺(jué)誘發(fā)電位檢查示“雙眼分別刺激左,、中、右枕記錄,，視覺(jué)誘發(fā)電位P100潛伏期均延長(zhǎng)”,。脊髓、視神經(jīng)MRI平掃未見(jiàn)明顯異常,。心電圖正常,。彩超檢查肝、膽,、胰,、脾、雙腎,、輸尿管,、膀胱,、前列腺均未見(jiàn)明顯異常。胸部CT示兩肺紋理增多,。2015年7月全身氟代脫氧葡萄糖(FDG)-PET示“雙側(cè)半卵圓中心及放射冠區(qū)多發(fā)斑片狀稍低密度灶,，F(xiàn)DG代謝未見(jiàn)明顯異常，多發(fā)性硬化(MS)可能,；前列腺腺體兩側(cè)FDG代謝異常增高,，建議前列腺B超檢查及總前列腺特異抗原(tPSA)、游離前列腺特異抗原(fPSA)檢查”,。復(fù)查前列腺B超未見(jiàn)明顯異常,，復(fù)查tPSA、fPSA均正常,。
本例患者先后反復(fù)發(fā)作8次，診治過(guò)程中曾被診斷“病毒性腦炎,、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘,、MS”等疾病，2014年12月第7次以右下肢偏癱復(fù)發(fā)時(shí)德國(guó)歐蒙間接免疫熒光染色檢測(cè)血和腦脊液抗NMDAR抗體均為陽(yáng)性,，復(fù)查前期3次發(fā)作時(shí)凍存的血或腦脊液抗NMDAR抗體為陽(yáng)性,，抗NMDAR腦炎具有一次復(fù)發(fā)和多次復(fù)發(fā)的可能，因此本例診斷復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎明確,。本例患者以視物模糊,、復(fù)視為首發(fā)癥狀，缺乏抗NMDAR腦炎的典型臨床特點(diǎn),，誤診為“病毒性腦炎”,，病程中有4次以視物模糊和(或)復(fù)視復(fù)發(fā)，這在抗NMDAR腦炎中較少見(jiàn),，而常見(jiàn)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾?。换颊哳^MRI顯示雙側(cè)側(cè)腦室前后角,、額葉,、胼胝體、腦橋,、基底節(jié)、放射冠區(qū),、半卵圓中心等多部位受累,，白質(zhì)受累為主，受累部位呈長(zhǎng)T2,、FLAIR高信號(hào),，部分病灶可見(jiàn)強(qiáng)化,，每次發(fā)作累及部位不同，激素或免疫球蛋白沖擊后病灶可縮小或消失,，具有時(shí)間多發(fā)性和空間多發(fā)性,，僅從影像學(xué)上極易誤診為“MS、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性脫髓鞘”,。該患者癲癇發(fā)作,、精神行為異常、智能減退等癥狀在MS中很少出現(xiàn),，臨床缺乏MS的典型癥狀以及反復(fù)化驗(yàn)?zāi)X脊液寡克隆區(qū)帶電泳,、IgG指數(shù)等均為陰性，被誤診為“腦炎后遺癥,、精神障礙”,。盡管病程中多次化驗(yàn)AQP4均為陰性，且脊髓,、視神經(jīng)MRI平掃未見(jiàn)明顯異常,，但雙眼視覺(jué)誘發(fā)電位P100潛伏期均延長(zhǎng)，不能除外存在AQP4陰性的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的可能,?；?yàn)紅細(xì)胞沉降率、抗鏈“O”,、C反應(yīng)蛋白,、風(fēng)濕病多肽抗體、抗核抗體譜,、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體等均為陰性,，排除了結(jié)締組織相關(guān)性腦白質(zhì)病變；化驗(yàn)乙型肝炎病毒,、丙型肝炎病毒,、人類免疫缺陷病毒、梅毒螺旋體及TORCH病毒十項(xiàng)均陰性,，排除了感染性疾?。换?yàn)甲狀腺功能五項(xiàng)及甲狀腺彩超均正常,，排除了甲狀腺相關(guān)性腦病,。隨著臨床報(bào)道病例的逐漸增多，抗NMDAR腦炎既可以與腫瘤伴發(fā),，也可以不伴有腫瘤,，不伴發(fā)腫瘤的抗NMDAR腦炎患者復(fù)發(fā)率較伴發(fā)腫瘤患者要高，國(guó)內(nèi)曾報(bào)道3年內(nèi)復(fù)發(fā)率達(dá)31％,；此外,，Titulaer等回顧了691例抗NMDAR腦炎患者,，發(fā)現(xiàn)23例有典型的臨床脫髓鞘表現(xiàn)，部分患者AQP4,、MOG抗體陽(yáng)性,。抗NMDAR腦炎可以伴有視神經(jīng)脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的發(fā)生,，也可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)性髓鞘脫失,。本患者多次化驗(yàn)血腫瘤標(biāo)志物、腫瘤抗神經(jīng)系統(tǒng)抗體譜和彩超,、CT檢查未見(jiàn)明顯異常,，全身FDG-PET檢查示前列腺腺體兩側(cè)FDG代謝異常增高，復(fù)查tPSA,、fPSA以及前列腺B超正常,，目前為止患者還未發(fā)現(xiàn)明確存在的腫瘤，仍需定期復(fù)查前列腺以排除腫瘤性病變,。綜上可見(jiàn),，本病例是以多發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘為主要特點(diǎn)、不伴腫瘤的復(fù)發(fā)性抗NMDAR腦炎,，激素沖擊,、大劑量免疫球蛋白等免疫治療可有效緩解，其反復(fù)發(fā)作可能與間歇期沒(méi)有正規(guī)使用免疫抑制劑相關(guān),。
總之,，抗NMDAR腦炎受累部位多、臨床表現(xiàn)多樣,，容易誤診為或合并MS,、視神經(jīng)脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病及病毒性腦炎,、腦病,、急性精神障礙等疾病，對(duì)缺乏典型癥狀的可疑患者盡早篩查血和腦脊液抗NMDAR抗體尤為重要,，明確診斷后即給予激素,、免疫球蛋白沖擊治療或血漿置換，篩查是否存在腫瘤,，及時(shí)診治預(yù)后較好,。對(duì)于未發(fā)現(xiàn)腫瘤的抗NMDAR腦炎患者，在初始免疫治療結(jié)束后,，給予維持免疫抑制治療(嗎替麥考酚酯或硫唑嘌呤)至少1年,，復(fù)發(fā)期仍應(yīng)重視腫瘤的檢查。
[參考文獻(xiàn)]
胡懷強(qiáng), 金善, 曹霞, 常高峰, 曹秉振.伴多發(fā)性硬化樣脫髓鞘的復(fù)發(fā)性抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎一例.中華神經(jīng)科雜志.2016年4期
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