北京安貞醫(yī)院藥劑科 劉治軍

長(zhǎng)效制劑是國(guó)內(nèi)外指南推薦優(yōu)先選擇的降壓治療藥物,。那么，何為長(zhǎng)效降壓藥,？它們?cè)鯓舆_(dá)到長(zhǎng)效呢,？

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何為長(zhǎng)效降壓藥？

長(zhǎng)效制劑指采用適當(dāng)方法延緩藥物在機(jī)體內(nèi)吸收,、分布,、代謝和排泄過(guò)程，從而使藥效延長(zhǎng)的制劑,。

它有很多優(yōu)點(diǎn)，包括：①每天服用1次,，患者易于接受,；②較短效制劑降壓作用更持續(xù)、更平穩(wěn),，對(duì)靶器官有更好的保護(hù)作用,；③能避免短效藥物因漏服或在夜間可能出現(xiàn)突發(fā)性血壓升高而導(dǎo)致心血管性猝死危險(xiǎn)升高。

鈣拮抗劑（CCB）是臨床廣泛應(yīng)用的降壓藥物,，在CCB中,，就有分子長(zhǎng)效、控釋制劑,、緩釋制劑等長(zhǎng)效制劑,。

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分子長(zhǎng)效、控釋片,、緩釋片達(dá)到長(zhǎng)效的“秘訣”

這三種制劑各有達(dá)到長(zhǎng)效的“獨(dú)家秘籍”,。分子長(zhǎng)效是由于藥物有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其半衰期（血藥濃度降低一般所用時(shí)間）較長(zhǎng),，所以又稱(chēng)為長(zhǎng)半衰期藥物,。控釋制劑是通過(guò)獨(dú)特的藥物釋放系統(tǒng)來(lái)長(zhǎng)時(shí)間維持恒定的藥物濃度,，達(dá)到穩(wěn)定的療效,。緩釋制劑則是通過(guò)一定的制備工藝使藥物在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)持續(xù)緩慢釋放以達(dá)到長(zhǎng)效的作用,。

在這三種制劑中，由于控釋制劑能夠在預(yù)定時(shí)間內(nèi)以預(yù)定的速度恒定釋放,，使血藥濃度能夠在長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍,，因而其血藥濃度最穩(wěn)定，降壓效果也最穩(wěn)定,。

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揭秘長(zhǎng)效制劑在體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

藥物的作用依賴(lài)于有效成分的血藥濃度,。而藥物在體內(nèi)的量或血藥濃度是處于動(dòng)態(tài)變化的，按照代謝特點(diǎn)可以分為一級(jí)速率,、零級(jí)速率和非線(xiàn)性速率等過(guò)程,。一級(jí)速率過(guò)程的特點(diǎn)是血藥濃度下降一半所用的時(shí)間（藥物消除半衰期）是恒定的；零級(jí)速率過(guò)程指藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)速率在任何時(shí)間都是恒定的,，血藥濃度平穩(wěn),；非線(xiàn)性速率過(guò)程指藥物在體內(nèi)的血藥濃度與劑量無(wú)線(xiàn)性關(guān)系。

為什么說(shuō)控釋制劑血藥濃度最穩(wěn)定呢,？因?yàn)樗尼尫胚^(guò)程是零級(jí)速率或接近零級(jí)速率,。雙室滲透泵控釋技術(shù)是目前的重要發(fā)展方向，硫酸沙丁胺醇滲透泵控釋片,、哌唑嗪控釋片,、硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片等均有良好的零級(jí)釋放特點(diǎn),，能夠達(dá)到良好的生物利用度和穩(wěn)定的血藥濃度,，并取得了良好的臨床療效和經(jīng)濟(jì)效益。

以硝苯地平控釋片為例,，它采用一種新的胃腸道釋藥系統(tǒng)（GITS）,，以半滲透膜做片膜，此片膜的一側(cè)有一個(gè)激光精確打出的小孔,，藥品為雙室結(jié)構(gòu),，分為活性藥物層和多聚物推動(dòng)層，水分可通過(guò)半滲透性膜進(jìn)入藥物活性層,，但離子及藥物不能通過(guò)此膜（圖1）,。服藥后胃腸道水分進(jìn)入，使藥物溶解成混懸液,，另一側(cè)推動(dòng)層則膨脹,，推動(dòng)“混懸液”藥物從小孔中恒速釋出。因此,，硝苯地平控釋片的血藥濃度能夠長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi),。與緩釋制劑相比，硝苯地平控釋片的血藥濃度更加平穩(wěn)、波動(dòng)范圍更小,，能夠全天保持穩(wěn)定的血壓,，避免了因“藥物突然傾瀉”而導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

圖1 硝苯地平控釋片示意圖

與控釋制劑不同,，分子長(zhǎng)效和緩釋制劑都是按一級(jí)速率釋放（表）。分子長(zhǎng)效CCB如氨氯地平在體內(nèi)的半衰期很長(zhǎng)（約30多個(gè)小時(shí)）,，每個(gè)半衰期給藥一次（實(shí)際上是每24小時(shí)給藥一次）,，經(jīng)過(guò)5個(gè)半衰期后，藥物的血藥濃度可以達(dá)到穩(wěn)態(tài),。這種按一級(jí)速率釋放的長(zhǎng)半衰期藥物不可避免地存在一個(gè)峰谷波動(dòng)（圖2）,。另外，長(zhǎng)半衰期藥物在體內(nèi)的消除緩慢,，若患者有肝腎功能損害,，藥物的半衰期會(huì)延長(zhǎng)，容易發(fā)生藥物蓄積,，出現(xiàn)毒副作用,。

緩釋制劑如硝苯地平緩釋片的特點(diǎn)是開(kāi)始時(shí)溶出速度較快，單位時(shí)間溶出量多,，血藥濃度較高,，降壓作用較強(qiáng)，隨著時(shí)間的延長(zhǎng),，藥物的釋放速度逐漸減慢,，單位時(shí)間溶出量減少，降壓作用也逐漸減弱,，因而血壓相應(yīng)地出現(xiàn)較大的峰谷波動(dòng)，在硝苯地平控釋片出現(xiàn)后已逐漸淡出市場(chǎng),。

表 長(zhǎng)效CCB分類(lèi)

圖2 不同長(zhǎng)效制劑的血藥濃度差異示意圖

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控釋片在臨床降壓治療中的優(yōu)勢(shì)

控釋片在劑型方面優(yōu)于普通制劑及緩釋制劑,，在抗高血壓治療方面與其他長(zhǎng)效CCB相比也有很多優(yōu)勢(shì),。

首先是谷峰比（T/P）。T/P是藥物療效最小時(shí)的血壓下降值與療效最大時(shí)的血壓下降值的比值,，是美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）推薦用于評(píng)價(jià)長(zhǎng)效降壓藥物平穩(wěn)降壓的重要指標(biāo),，要求長(zhǎng)效降壓藥物24小時(shí)內(nèi)有效控制血壓的谷峰比至少為50%。研究顯示,，硝苯地平控釋片30 mg/d治療4周后收縮壓的谷峰比為90.5%,，舒張壓的谷峰比為76.3%，均高于FDA 要求的標(biāo)準(zhǔn),。氨氯地平（5 mg 治療4周,，10 mg治療8周）收縮壓和舒張壓的谷峰比分別為56% 和56%,。

其次是平滑指數(shù)（SI）。SI是評(píng)價(jià)血壓變異性的重要指標(biāo),，SI 越高,，藥物24 小時(shí)降壓效果越平穩(wěn)。有研究表明,，硝苯地平控釋片降低收縮壓和舒張壓的平滑指數(shù)分別為3.74 和3.77,；氨氯地平分別為收縮壓1.22，舒張壓0.92,；非洛地平分別為：收縮壓0.8,，舒張壓0.7。

此外,，晨峰血壓的良好控制是減少心腦血管事件的重要環(huán)節(jié)之一,。i-TECHO研究表明，硝苯地平控釋片控制晨峰血壓的作用優(yōu)于氨氯地平,。

另一方面,，由于硝苯地平控釋片血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間恒定維持在有效濃度范圍之內(nèi)，低于毒性濃度,，安全性更好,。有研究比較了輕中度高血壓患者應(yīng)用硝苯地平控釋片和氨氯地平的療效和安全性。不良反應(yīng)分析結(jié)果顯示,，硝苯地平控釋片（30 mg/d~60 mg/d）不良反應(yīng)發(fā)生率更低,，其總的不良事件發(fā)生率為7.9%，而氨氯地平組為10.1%,，氨氯地平組有6例（7.6%）患者因不良反應(yīng)退出試驗(yàn),，硝苯地平組僅有2例（2.6%）。

小結(jié)

長(zhǎng)效降壓藥有分子長(zhǎng)效,、控釋片,、緩釋片等不同類(lèi)型，雖然都為“長(zhǎng)效”,，但它們?cè)谒幬镝尫偶敖祲鹤饔蒙嫌兴顒e,。其中基于高科技GITS釋放系統(tǒng)的硝苯地平控釋片能確保藥物24小時(shí)持續(xù)釋放，確保24小時(shí)平穩(wěn)降壓,，有助于減少血壓波動(dòng),、有效預(yù)防心腦血管事件的發(fā)生，同時(shí)有良好的安全性,。