一項(xiàng)新研究揭示了在這種早期擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移的新模型中沒(méi)有原發(fā)性腫瘤而乳腺癌卻可以轉(zhuǎn)移的奧秘,。

雷根斯堡大學(xué)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞不僅可以從高度突變,，明顯進(jìn)化和病理定義的侵襲性腫瘤擴(kuò)散,，而且可以從通常被認(rèn)為不能擴(kuò)散的早期癌癥細(xì)胞擴(kuò)散。 然而,，這些早期癌癥病變?nèi)绾萎a(chǎn)生具有惡性腫瘤性狀的細(xì)胞是未知的,。

在Nature雜志發(fā)表的兩篇論文中，通過(guò)在動(dòng)物模型中進(jìn)行并在人體樣本中進(jìn)行測(cè)試,，兩個(gè)團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在已經(jīng)確定了首先允許細(xì)胞在癌癥進(jìn)展中早期傳播并促進(jìn)轉(zhuǎn)移的機(jī)制,。

在西奈山的研究中，乳腺癌細(xì)胞的兩個(gè)變化 - 一個(gè)開(kāi)啟的癌基因和一個(gè)關(guān)閉的腫瘤抑制基因 - 促使細(xì)胞從乳腺組織傳播到肺部和身體的其他部位,。 在那里,，細(xì)胞保持安靜,，直到生長(zhǎng)開(kāi)關(guān)被激活并且在肺中發(fā)生轉(zhuǎn)移,。

 “這項(xiàng)研究提供了洞察早期癌癥傳播的機(jī)制，并可能闡明了一些不明現(xiàn)象的原因,，其中一個(gè)現(xiàn)象就是：為什么全世界多達(dá)5％的癌癥患者在沒(méi)有原發(fā)性腫瘤的情況下卻有癌細(xì)胞擴(kuò)散,，最重要的是，為什么這種早期擴(kuò)散的癌癥如此難以治療”,，研究的資深作者Julio A. Aguirre-Ghiso博士說(shuō),。 “在生物學(xué)上，這種早期轉(zhuǎn)移的新模式挑戰(zhàn)了我們認(rèn)為我們知道癌癥如何擴(kuò)散和形成轉(zhuǎn)移的一切,，我們將不得不調(diào)整我們關(guān)于轉(zhuǎn)移主題的想法,，我們希望這些發(fā)現(xiàn)將重塑我們思考如何治療轉(zhuǎn)移的方式?！?/p>

西奈山研究團(tuán)隊(duì)的一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)是,，大多數(shù)早期擴(kuò)散的細(xì)胞保持著休眠狀態(tài)，大多數(shù)化療和靶向治療針對(duì)的是那些增殖性細(xì)胞,。 因此,，早期擴(kuò)散的癌細(xì)胞將逃避這些常規(guī)治療,，即使它已經(jīng)殺死了原發(fā)性腫瘤，Aguirre-Ghiso博士說(shuō),。 這項(xiàng)工作還提出了新的問(wèn)題,，早期擴(kuò)散的癌細(xì)胞是如何支持轉(zhuǎn)移發(fā)展的？ 它們是否是自己做的,？它們?yōu)楹髞?lái)到達(dá)的早期沒(méi)被捉住的腫瘤細(xì)胞設(shè)置條件嗎,？還是它們與后來(lái)到達(dá)的癌細(xì)胞合作？ 這項(xiàng)研究表明,，必須探索早期傳播的新生物學(xué)機(jī)制,，以完全理解如何靶向轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。

由德國(guó)雷根斯堡大學(xué)的Christoph Klein博士領(lǐng)導(dǎo)的和Aguirre-Ghiso博士共同撰寫(xiě)的論文在同期的Nature雜志上發(fā)表,，他的團(tuán)隊(duì)成員提供了關(guān)于如何控制早期擴(kuò)散的其他關(guān)鍵機(jī)制線索并且在這項(xiàng)研究中證明了人類的腫瘤細(xì)胞和腫瘤的臨床前研究結(jié)果,。 兩個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究人員獨(dú)立完成了他們的研究，然后合作完成了該項(xiàng)目,。

兩組的研究人員都研究了乳腺癌的早期階段,，包括DCIS（導(dǎo)管原位癌），DCIS是一種無(wú)創(chuàng)性乳腺病變,，已經(jīng)接受DCIS治療的女性中有2-3％死于轉(zhuǎn)移而未發(fā)展原發(fā)性腫瘤,。 這種現(xiàn)象的最好的解釋是早期轉(zhuǎn)移發(fā)生在DCIS發(fā)展之前或作為DCIS發(fā)展。 第二篇論文的一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是,，在小鼠模型中,，80％的轉(zhuǎn)移起源于早期擴(kuò)散的癌細(xì)胞，而不是來(lái)自大型腫瘤,。 事實(shí)上,，Klein的研究小組確定了一種機(jī)制：在早期病變中轉(zhuǎn)移比在大型腫瘤中更有效。

在兩項(xiàng)研究中,，研究者發(fā)現(xiàn)早期癌細(xì)胞擴(kuò)散是在雌性中產(chǎn)生母乳管分支樹(shù)的正常過(guò)程的延伸,。 兩個(gè)主要途徑在這個(gè)古老的過(guò)程中被激活 -腫瘤抑制基因p38和癌基因HER2。 關(guān)閉p38并打開(kāi)HER2可激活EMT（上皮至間質(zhì)轉(zhuǎn)化）信號(hào)通路的一個(gè)模塊,。 EMT在胚胎發(fā)生和組織發(fā)育期間可促進(jìn)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng),。 Klein的論文還表明，控制乳腺樹(shù)分支的孕激素受體信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)于通過(guò)調(diào)節(jié)參與EMT和生長(zhǎng)程序線索的早期擴(kuò)散是非常重要的,，這也是在他早期研究中暗示的機(jī)制,。

隨著乳腺樹(shù)的發(fā)育，p38,，HER2和EMT交替地打開(kāi)和關(guān)閉,，并與孕激素信號(hào)合作，允許乳腺細(xì)胞移動(dòng)通過(guò)乳腺,，掏空流動(dòng)到乳頭的乳汁導(dǎo)管的分支網(wǎng)絡(luò),?！罢{(diào)整這些通路是形成空心支管的正常方式，”Aguirre-Ghiso博士說(shuō),。

但在他們的實(shí)驗(yàn)中,，他們發(fā)現(xiàn)如果HER2被過(guò)度激活（未被關(guān)閉）或突變，并且p38被永久地關(guān)閉,，EMT被不斷地激活,，允許細(xì)胞通過(guò)血液從乳腺移出并進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)血液。

“我們能夠在三維文化中使用類器官,，并且在活動(dòng)物模型中直接使用高分辨率成像,，以實(shí)際觀察這些細(xì)胞進(jìn)入乳房樹(shù)的血流并行進(jìn)到肺，骨髓和其他地方,， “ 他說(shuō),。 “我們以前沒(méi)有想過(guò)癌基因和腫瘤抑制因子，這是這些途徑的新功能,。

執(zhí)行高分辨率活體成像的Gruss Lipper生物光子學(xué)中心的主任John S. Condeelis博士指出,，“我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，來(lái)自DCIS樣病變的癌細(xì)胞的擴(kuò)散機(jī)制與在侵襲性腫瘤發(fā)現(xiàn)的機(jī)制類似,，卻可以表現(xiàn)出如此強(qiáng)大的擴(kuò)散能力,。這是一個(gè)新的見(jiàn)解，超出我們的期望,?！?nbsp;

雖然這兩個(gè)研究集中在乳腺癌早期傳播的機(jī)制，但類似的過(guò)程也可以控制其他的人類癌癥,，包括黑色素瘤和胰腺癌的早期擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移,。 事實(shí)上，胰腺癌早期擴(kuò)散也與EMT過(guò)程相關(guān),，Aguirre-Ghiso博士說(shuō),。

在他們研究的關(guān)鍵途徑中,，西奈山研究人員正在尋找促進(jìn)休眠癌細(xì)胞早期擴(kuò)散以形成轉(zhuǎn)移的生長(zhǎng)開(kāi)關(guān),。 Aguirre-Ghiso博士說(shuō)：“雖然我們的研究結(jié)果為癌癥的理解增加了一個(gè)全新的復(fù)雜程度，但同時(shí),，這些結(jié)果也為我們?cè)黾恿四芰?，以最終解決癌癥的大問(wèn)題 - 停止殺死患者的轉(zhuǎn)移?！?br>

參考文獻(xiàn)：

1.Julio A. Aguirre-Ghiso. Mechanism of early dissemination and metastasis in Her2+ mammary cancer.Nature, 2016; DOI: 10.1038/nature20609

2.Christoph A. Klein. Early dissemination seeds metastasis in breast cancer. Nature, 2016; DOI:10.1038/nature20785